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Morbo di Alzheimer (AD): a che punto è la ricerca?

Il Morbo di Alzheimer è una patologia che affligge cinquanta milioni di persone nel mondo, per cui ancora non esiste cura o speranza di guarigione; anche se negli ultimi anni sono state effettuate importanti scoperte sui meccanismi fisiopatologici della malattia

Contenuti

Il Morbo di Alzheimer: generalità

Cosa ha causato gli insuccessi nelle terapie precedenti

Aspetto farmacologico: i farmaci valutati

Le nuove speranze in ambito terapeutico: prospettive future

La diagnosi precoce come primo step di individuazione del problema

La ricerca basata su programmi di screening per la popolazione a rischio

Ogni grande scoperta scientifica ha bisogno di solide basi su cui poggiare le proprie tesi alla pari di una costruzione che necessita di solide fondazioni per non crollare. Molto spesso, però, costruire queste fondamenta non è semplice, soprattutto nel caso di una malattia definita complessa e multifattoriale come quella del morbo di Alzheimer (dall’inglese AD, Alzheimer’s Disease). Sebbene siano passati più di cento anni dalla prima diagnosi effettuata dai medici Alois Alzheimer e Gaetano Petrusini, ancora oggi i trattamenti in uso sono rivolti ad un mero rallentamento della progressione della malattia e quindi del decadimento cognitivo che inevitabilmente si verifica nei pazienti affetti.

Il Morbo di Alzheimer viene definito come la più comune demenza neurodegenerativa progressivamente invalidante che causa la morte di differenti tipologie di neuroni, determinando un declino cognitivo graduale che conduce alla morte. Della malattia si distinguono le forme familiari che possono insorgere sia prima dei 65 anni (early-onset) che dopo i 65 anni (late-onset) e le forme sporadiche che insorgono sempre dopo i 65 anni. La differenza sostanziale tra le due forme risiede nell’influenza della componente genetica.

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Si stima che il 60% delle persone affette da demenza soffra del morbo di Alzheimer e che nel mondo i malati siano più di 50 milioni, 1,2 milioni solo in Italia. Una recente ricerca realizzata dal Censis in collaborazione con l’Aima (Associazione italiana malattia di Alzheimer) ha stimato che un paziente con malattia di Alzheimer comporta un costo medio annuo di circa 70 mila euro, quasi totalmente a carico della famiglia.

I sintomi più frequenti della malattia sono la perdita di memoria, afasia, difficoltà di giudizio, disorientamento, cambiamenti di personalità, tutti dovuti al quadro anatomopatologico che riguarda la morte delle cellule nervose dovuta all’accumulo di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari. Con il tempo il volume del cervello diminuisce drasticamente, compromettendo quasi tutte le sue funzioni. La corteccia si accartoccia, danneggiando le aree coinvolte nel pensiero, nella pianificazione e nel ricordo. La diminuzione è particolarmente grave nell’ippocampo, un’area della corteccia fondamentale nella formazione di nuovi ricordi. I ventricoli cerebrali (degli spazi riempiti di fluido presenti nel cervello) divengono più ampi.

A cosa sono dovuti gli insuccessi delle numerose terapie per il trattamento del morbo di Alzheimer?

Esistono dei fattori genetici correlati all’AD che nel caso delle forme ereditarie rendono la malattia ad eredità autosomica dominante. I cromosomi 21,14 e 1 sono correlati all’AD ad esordio precoce, mentre le forme ad esordio tardivo sembrano dovute ad anomalie nei cromosomi 12 e 19. I casi sporadici (i più numerosi), però, non possono essere spiegati da un punto di vista genetico, anche se è stata avanzata l’ipotesi che l’azione di agenti tossici o infettivi influisca su aspetti epigenetici. I geni maggiormente coinvolti nelle varie forme risultano essere: il gene codificante la presenilina 1, quello codificante la presenilina 2, l’allele ε4 dell’apolipoproteina E. La ricerca, però, si concentra da anni sulle proteine beta-amiloide e Tau per poter contrastare la progressione della malattia. Siamo a conoscenza del fatto che queste sono senz’altro implicate rispettivamente nella formazione di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari; ciò che non sappiamo è se esse siano la vera causa all’origine della malattia o piuttosto una sua conseguenza.

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Sotto l’aspetto farmacologico nel 2017 risultavano 105 farmaci in via di sviluppo per l’AD, molti in Fase II e in Fase III di sperimentazione; il piccolo numero di farmaci in fase I suggerisce, invece, come ci siano insufficienti scoperte su nuovi composti che possano entrare nei trials clinici. I trials vengono effettuati su pazienti con AD prodromico, agli esordi o in stadio avanzato. Talvolta alcuni trials sono preventivi, ossia rivolti a soggetti che non hanno la malattia, ma ad alto rischio di svilupparla. Identificato il target su cui agire, si sceglie quale sia la terapia da attuare. I trattamenti su cui ci si è concentrati maggiormente sono senza dubbio degli inibitori, modulatori o stabilizzatori enzimatici (di BACE 1, gamma-secretasi o acetilcolinesterasi) o terapie che agiscano su neurotrasmettitori (come nel caso della memantina).

Nella valutazione dei farmaci in esame va prestata molta attenzione:

  • Agli effetti collaterali (dovuti al fatto che molti di essi agiscono a livello di importantissime pathway di segnale);
  • Alla via di somministrazione (molti non risultano somministrabili per via orale);
  • All’emivita;
  • Alla penetrabilità all’interno della barriera emato-encefalica.

Quasi tutte le suddette strategie, inoltre, hanno dimostrato solo una moderata azione di riduzione temporanea del deterioramento cognitivo nella malattia.

Negli ultimi anni nuove speranze nell’ambito terapeutico relativo all’AD sono arrivate certamente dalle immunoterapie, ovvero terapie con l’uso di anticorpi preposti alla rimozione di frammenti del peptide beta-amiloide solubili, depositati, oligomerici (aducanumab, solanezumab, solo per citarne alcuni) o gli aggregati di proteine Tau. Ingenti studi sull’immunizzazione attiva e passiva contro la proteina beta-amiloide in modelli di topi transgenici hanno valutato un aumento della clearance dei depositi di placche amiloidi e il miglioramento delle prestazioni cognitive, mentre il brain imaging e gli studi neuropatologici suggeriscono che l’immunoterapia attiva e passiva anti-beta-amiloide ridurrebbe la quantità di proteina depositata in placche o solubile nel cervello dei topini malati di AD. Allo stesso modo gli anticorpi anti-Tau legandosi agli aggregati preverrebbero l’attivazione della microglia e la conseguente infiammazione. Tuttavia, anche i composti immunoterapici hanno fallito molti trials di fase III costringendo le case farmaceutiche ad abbandonare composti su cui si avevano grandi speranze.

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Nonostante le molte aspettative riposte in nuovi approcci terapeutici, sul fronte farmacologico si sono succeduti molti insuccessi. Una ricerca risalente al 2014 (Alzheimer’s Research & Therapy) ha analizzato il destino di 244 nuove molecole in 413 sperimentazioni cliniche nel decennio 2002-2012: di tutte, solo una è stata approvata, il che implica il 99,6 % di tasso di fallimenti.

Un grande problema della malattia riguarda l’assenza di markers biologici affidabili che permettano una diagnosi efficace e precoce. Questi aiuterebbero anche la valutazione di efficacia di un farmaco: in assenza di biomarcatori della progressione, ci si accontenta invece di obiettivi surrogati, quali la valutazione del declino cognitivo, funzionale o complessivo che variano da paziente a paziente e, cosa più importante, non vengono immediatamente influenzati dalla malattia o dal farmaco che si assume per contrastarla.

Aspetto importante nella malattia riguarda il fattore prevenzione: negli ultimi anni la ricerca si va sempre più orientando sulla valutazione dei fattori di rischio modificabili. È noto, ormai da qualche anno, che uno stile di vita sano e la minimizzazione dei fattori di rischio cardiovascolari ridurrebbero il declino cognitivo e il rischio di sviluppare demenza. A ciò si aggiunge anche la grande rilevanza di un cervello sano e in allenamento continuo.

In conclusione, sebbene ancora oggi non si abbiano farmaci in commercio in grado di contrastare la malattia, la ricerca ha iniziato ad incentrarsi sempre più sulla diagnosi precoce. Possiamo affermare che il problema cardine della malattia riguarda il fatto che la comparsa dei sintomi non è altro che lo specchio di meccanismi patologici in atto già da anni. La condizione ideale sarebbe, quindi, quella di intervenire ben prima l’insorgenza dei sintomi: questo potrebbe permettere alle cure di rivelarsi più efficaci. È questo l’obiettivo a cui tendono molti progetti, tra cui Interceptor, un programma di screening per la popolazione a rischio volto a individuare le persone da trattare prima delle altre.

Mi chiamo Teresa Urbano, ho 24 anni. L’8 aprile 2020 ho conseguito il titolo di dottore magistrale in Biotecnologie Mediche presso l’università degli studi di Modena e Reggio Emilia. Grazie alla mia formazione ho sviluppato un forte interesse ed una forte passione per svariati ambiti della biologia e medicina (tra cui l’immunologia, l’oncologia, la medicina rigenerativa). Ritengo che, in un’epoca in cui internet è costantemente alla portata di tutti, sia di fondamentale importanza riuscire a fare corretta informazione riguardo a tematiche che, a volte purtroppo, risultano di grande interesse sociale. È indubbiamente necessario che gli stessi attori protagonisti della scienza ricoprano un ruolo attivo nel combattere un virus che spesso può fare molto danno: quello della disinformazione.