NOACs

I NOACs: scelta per aumentare aderenza e persistenza

Conoscere meglio l’approccio moderno per l’inibizione del fXa e della tombina (attraverso i NOACs) orienta il clinico nella scelta e garantisce al paziente una più snella gestione dell’aderenza e della persistenza terapeutica

Contenuti

Nuovi Anti-Coagulanti Orali: i NOACs

La terapia con il warfarin: anticoagulante orale per eccellenza

Le nuove molecole per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo arterioso e venoso

Cosa cambia nei meccanismi d'azione delle nuove molecole in terapia

Aderenza terapeutica con i nuovi anticoagulanti orali

La terapia anticoagulante orale (OAT) è largamente utilizzata nella prevenzione e nella cura medica degli eventi tromboembolici. In letteratura il warfarin è stato il farmaco di prima scelta fornendo una significativa riduzione del rischio di ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (AF).

Fino a pochi anni fa gli antagonisti della vitamina K erano gli unici anticoagulanti orali disponibili nella pratica clinica.

La terapia con il warfarin è però associata a numerose limitazioni:

  • Insorgenza d’azione ritardata;
  • Ristretta finestra terapeutica;
  • Interazioni farmacologiche con altri farmaci o alimenti;
  • Risposta variabile e non sempre prevedibile;
  • Influenza del polimorfismo genetico di CYP2C9 e VKORC1;
  • Necessità del frequente monitoraggio della coagulazione.

Questo ampio ventaglio di problematiche è stato il motore che ha trainato e condotto allo sviluppo dei nuovi anticoagulanti orali, indicati con l’acronimo inglese NOACs.

I nuovi anticoagulanti orali sono utilizzati per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo arterioso e venoso a lungo termine.

NOACs

Dal 2010 ad oggi sono state approvate cinque nuove molecole:

  • Un inibitore diretto della trombina, il dabigatran,
  • Quattro inibitori diretti del fattore Xa, il rivaroxaban, l’apixaban, l’edoxaban e il betrixaban (approvato dalla FDA il 23 giugno 2017).

Essi rispetto alla terapia warfarinica offrono importanti vantaggi come un dosaggio fisso, una farmacocinetica maggiormente prevedibile ed un numero limitato di interazioni sia con i farmaci che con il cibo. Di grande importanza è inoltre il miglior rapporto rischio/beneficio rispetto agli eventi tromboembolici ed alle complicanze emorragiche offerto da questi farmaci in un’ampia popolazione di pazienti.

Il meccanismo d’azione del warfarin è basato sull’antagonismo a livello epatico della modificazione post-traduzionale, vitamina K-dipendente, dei fattori II, VII, IX e X a livello epatico.

In modo completamente diverso i NOACs inibiscono direttamente l’attività biologica del fattore Xa o della trombina diretta, ovvero proteasi chiave nella cascata della coagulazione. Nello specifico apixaban, rivaroxaban ed edoxabani inibiscono reversibilmente il fattore Xa mentre il dabigatran inibisce la trombina sempre in modo reversibile e selettivo. Dai dati osservati l’inibizione più potente e selettiva del fattore Xa risulta essere quella operata dall’apixaban. L’affinità di legame mostrata Kiè di 0.08 nM. L’inibizione operata dal rivaroxaban è concentrazione dipendente con una Ki di 0.4 nM. Analogamente a rivaroxaban ed apixaban, l’edoxaban lega il sito catalitico del fattore Xa e ha una Ki di 0.56 nM.

Apixaban, rivaroxaban ed edoxaban sembrano inibire non solo il fattore Xa libero ma anche quello presente nel coagulo. Considerando che il punto di convergenza tra la via estrinseca ed intrinseca della coagulazione è proprio il fattore Xa, apixaban, edoxaban e rivaroxaban hanno una duplice capacità inibitoria nei confronti della formazione della trombina, con conseguente azione anticoagulante che risulta essere completa e potente. Diversamente da questi, il dabigatran agisce più a valle della cascata coagulativa inibendo l’attività della trombina con una Ki di 4.5 nM.

Da un punto di vista farmacodinamico, i NOACs hanno un effetto diretto che risulta massimale a distanza di 2 – 3 ore dalla loro somministrazione, evidenziando una correlazione lineare tra concentrazione plasmatica ed effetto farmacologico. Questa è un punto importante di distinzione rispetto al warfarin, il quale agendo attraverso l’inibizione di diversi fattori della coagulazione, richiede 3 – 5 giorni per manifestare la sua azione anticoagulante. Di convesso lo stesso tempo è richiesto in caso di sospensione dell’assunzione al fine di risolvere l’antagonismo dei suddetti fattori della coagulazione.

NOACs

Dal punto di vista clinico questa differenza comporta il notevole vantaggio del non dover effettuare il “bridging” ossia un periodo di pretrattamento con eparina a basso peso molecolare prima di cominciare l’assunzione di un NOAC. Discorso analogo può essere fatto per quanto riguarda la reversibilità dell’effetto, la quale risulta molto più rapida per i NOACs, sia per la breve emivita sia per la reversibilità del loro meccanismo d’azione se paragonati al warfarin.

Anche sotto il profilo dell’efficacia e sicurezza, tutti i nuovi anticoagulanti orali evidenziano una una chiara superiorità se confrontati al warfarin.

Prendendo come riferimento il rischio di sanguinamento, esso è risultato significativamente ridotto per l’apixaban e l’edoxaban rispetto al warfarin. In quest’ambito il dato più significativo è l’evidenza di una netta riduzione delle emorragie intracraniche durante il trattamento con un NOAC. Per quanto riguarda invece i sanguinamenti gastrointestinali, è stato possibile osservare delle differenze. Nello specifico la somministrazione di dabigatran 150 mg b.i.d. è associata ad una più alta e significativa incidenza di sanguinamenti gastrointestinali rispetto a warfarin. L’origine dei sanguinamenti nei pazienti trattati con dabigatran è stata per lo più riferibile alla parte bassa dell’intestino tenue, in accordo con l’attivazione del dabigatran da profarmaco a farmaco che si verifica nel tratto gastrointestinale in questione. Gli studi condotti a carico dell’edoxaban hanno mostrato un rischio di sanguinamento intestinale dose – correlato, maggiore per il dosaggio di 60mg s.i.d.rispetto a quello di 30mg.

I NOACs, oltre che per il trattamento della fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) sono stati approvati anche per il trattamento della malattia tromboembolica, costituita da trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP). Nel trattamento della TVP ed EP, tutti i NOACs approvati per queste indicazioni sono stati confrontati con la terapia convenzionale enoxaparina/warfarin mentre, in accordo con le autorità regolatorie, nella prevenzione della TVP e dell’ EP essi sono stati confrontati con il placebo. La valutazione dell’efficacia indica che nel trattamento in acuto tutti i nuovi anticoagulanti orali sono sovrapponibili alla terapia convenzionale nel ridurre le recidive e la morte correlata. Nella prevenzione, come da attese, essi risultano superiori al placebo nel prevenire le recidive e la mortalità correlata.

Nella pratica clinica, i risultati di una recente analisi della Food and Drug Administration riportano e confermano un rischio maggiore di sanguinamenti gastrointestinali durante l’uso di rivaroxaban e dabigatran in accordo con gli studi clinici. I risultati di questo studio di farmacovigilanza concludono che l’apixaban risulta il farmaco che, a parità di efficacia, ha evidenziato un miglior profilo di sicurezza in termini di sanguinamenti maggiori e gastrointestinali. Sotto questo aspetto va evidenziata la concordanza tra gli studi in fase di registrazione e quelli successivi di farmacovigilanza.

Aderenza terapeutica: s.i.d. vs b.i.d.

Lo schema terapeutico di monosomministrazione giornaliera è associato ad una maggiore aderenza e persistenza (prosecuzione della cura per il periodo di tempo consigliato) nelle terapie cardiovascolari. Inoltre tale caratteristica sembra essere responsabile di una interruzione significativamente più bassa in corso di trattamento rispetto alla somministrazione b.i.d. di un NOAC, in studi effettuati su un set di dati di grandi dimensioni relativi a pazienti con AF.

NOACs

Sebbene al momento non sia possibile stabilire completamente una relazione causa – effetto tra schema posologico, aderenza e persistenza, i risultati sembrano essere indirizzati verso la selezione preferenziale di NOAC con il regime più semplice e conveniente. In quest’ottica va convogliato il massimo sforzo nell’attuare misure per migliorare l’aderenza e la persistenza del paziente alla terapia anticoagulante.

È interessante notare come la simulazione dell’esposizione a questi farmaci indica che una somministrazione b.i.d. potrebbe essere utile per mantenere la continuità dell’azione farmacologica in caso di esposizione variabile al farmaco a seguito di un’aderenza non ottimale. Il regime posologico di doppia somministrazione giornaliera potrebbe essere maggiormente tollerato per una dose dimenticata o una dose extra rispetto al regime posologico s.i.d. per farmaci con un’emivita di 12 ore. Pertanto la somministrazione unica giornaliera può richiedere una maggiore vigilanza per le singole dosi perse o extra e quindi una gestione più importante e concertata dell’aderenza terapeutica del paziente. A questo punto non è chiaro se le differenze nell’aderenza del paziente, migliore nei regimi a singola dose una volta al giorno rispetto a quelli di due volte al giorno, equilibrino gli effetti sulle concentrazioni di farmaci in caso di dimenticanza della dose. Va anche ulteriormente approfondito se la patologia atriale di fondo influenzi l’effetto della concentrazione ematica variabile di farmaco in caso di mancata dose di NOAC.

In riferimento all’aderenza è stata presa in esame anche un’ulteriore indagine postmarketing. Dal confronto è emerso che l’apixaban risulta il farmaco con migliore aderenza al trattamento. La diminuzione osservata per il warfarin è nota e riconducibile a quanto precedentemente esposto mentre per il dabigatran ciò appare ascrivibile alla sua formulazione in capsula, che comporta le dispepsie tipiche di questo farmaco.

Alla luce dei dati presi in esame, l’effetto sull’esito clinico della terapia in mono somministrazione o duplice somministrazione in pazienti affetti da NVAF e trattati con i NOACs deve essere ulteriormente valutato ma numerosi studi evidenziano chiaramente che la somministrazione una volta al giorno aumenti notevolmente l’aderenza e la persistenza alla terapia.

Ida Ferrara, laureata in Farmacia e Farmacia Industriale con tesi sperimentale sull FGF21, ha svolto attività di ricerca post lauream presso l’Università degli Studi “G. D’Annunzio” sugli inibitori NOS a struttura acetamidinica. Specializzatasi in Management Sanitario, si occupa di farmacovigilanza e compliance in qualità di farmacista territoriale. È socia ordinaria della SIAM (Società Italiana di Aerosol in Medicina) ed appassionata di divulgazione scientifica, in particolar modo nel settore del Drug Delivery System. Credo fermamente che il constante aggiornamento professionale e la conseguente divulgazione costituiscano il link interdisciplinare imprescindibile tra professionisti sanitari, con il fine ultimo di tutelare la Salute in ogni sua espressione.