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La sindrome dell’X fragile, FXS o Martin-Bell

Malattia genetica causata dalla mutazione del gene FMR1. È una tra le più comuni cause di ritardo mentale dovuta a fattori ereditari nonché la causa monogenica più frequente nel disturbo dello spettro autistico

Contenuti

Che cos’è

Cause

Sindrome da tremore/atassia FXTAS e insufficienza ovarica precoce FXPOI

Diagnosi

Trattamento

Che cos’è

La Sindrome dell’X Fragile (FXS) è una condizione genetica ereditaria ed è causa di disabilità cognitiva, problemi di apprendimento e relazionali. È la seconda causa più comune di disabilità intellettiva, dopo la trisomia 21, e la prima causa di disabilità intellettiva ereditaria.

La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell, attraverso lo studio della genealogia di una famiglia estesa, nella quale 11 maschi nati da madri descritte come sane avevano segni di disabilità intellettiva. Martin e Bell hanno anche individuato alcuni membri femminili della famiglia che mostravano una disabilità intellettiva molto lieve. Questa è stata la prima volta in cui è stato riportato un modello di ereditarietà di ritardo mentale legato al cromosoma X.

Le basi molecolari della sindrome vennero scoperte solo nel 1991 quando i ricercatori Dr. Oostra, Nelson e Warren riuscirono ad identificare il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), la cui mutazione determina la sindrome. Il gene è posizionato sul braccio lungo del cromosoma X che osservato al microscopio presenta una caratteristica rottura, da cui la definizione di “X Fragile”.

La sindrome dell’X Fragile presenta un fenotipo clinico variabile. Nei maschi, la malattia esordisce nell’infanzia con un ritardo nell’acquisizione delle principali tappe dello sviluppo. Il deficit cognitivo ha gravità variabile e può comprendere disturbi della memoria a breve termine, delle funzioni esecutive e del linguaggio. I disturbi del comportamento possono essere di entità lieve (ansia, instabilità dell’umore) o grave (comportamento aggressivo, autismo).

Nelle femmine, i disturbi cognitivi e comportamentali sono di solito lievi e per lo più includono la timidezza, l’ansia sociale e lievi disturbi dell’apprendimento con un QI normale, anche se il 25% delle femmine presenta un QI inferiore a 70. Inoltre nell’89% dei maschi e nel 30% delle femmine è presente il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). I segni fisici sono sfumati con faccia stretta e allungata, prominenza delle orecchie e della fronte, iperelassità delle articolazioni delle dita delle mani, piedi piatti e macroorchidismo nei maschi dopo la pubertà.

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Le fonti non concordano sulla prevalenza della sindrome dell’X fragile, ma stime recenti suggeriscono che 1 su 4.000 maschi e 1 su 8.000 femmine hanno FXS. Dal 2001 è inclusa nell’elenco delle malattie rare stilato dal Ministero della Salute, che secondo la definizione italiana ed europea indica quelle che si manifestano in meno di 5 casi ogni 10.000.

Cause

La sindrome dell’X fragile è considerata una condizione dominante legata al cromosoma X con espressività variabile e penetranza ridotta. Il gene FMR1, posizionato sul braccio lungo del cromosoma X, presenta una regione di DNA la cui lunghezza è variabile. Solitamente questo tratto di DNA rientra in un intervallo di lunghezza considerato “normale” ma in alcune persone risulta essere più lungo a causa di una pre-mutazione causata da una ripetizione trinucleotidica CGG (tripletta) all’interno del gene. Quando il numero delle ripetizioni CGG supera 200 (mutazione completa) siamo in presenza della Sindrome (FXS).

Il gene FMR1 ha una funzione che potrebbe essere definita “regolativa”, aiuta cioè altri geni a organizzare la propria attività e questo avviene attraverso la produzione di una proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).

Attraverso le molteplici interazioni che la proteina FMRP contrae con proteine e RNA messaggeri, essa prende parte a importanti processi regolatori della sintesi proteica e ad altre vie di segnalazione nei dendriti neuronali. Nel caso di mutazione completa, il gene FMR1 non è più in grado di produrre la proteina FMRP e la sua mancanza influenza negativamente il funzionamento di altri geni.

In base al numero di triplette osservato è possibile distinguere il numero delle ripetizioni in quattro casistiche:

  • Normale (5-45 ripetizioni)
  • Intermedio (45-55 ripetizioni)
  • Premutazione (55-200 ripetizioni)
  • Mutazione piena (oltre 200 ripetizioni)

Per ragioni non ancora totalmente chiare, le ripetizioni di tipo intermedio e premutato tendono e espandersi durante la trasmissione alla generazione successiva e nella trasmissione per via materna possono espandersi fino alla condizione di mutazione piena.

Un maschio che eredita una mutazione completa mostra la sindrome dell’X fragile perché il suo unico cromosoma X contiene il gene mutato. Una femmina potrebbe non essere gravemente colpita perché ogni cellula del suo corpo ha bisogno di utilizzare solo uno dei suoi due cromosomi X e inattiva casualmente l’altro.

Per questo motivo, le donne portatrici dell’X Fragile hanno il 50% di possibilità di trasmettere il gene mutato a ciascuno dei suoi figli. Se trasmette il gene affetto, i suoi figli saranno portatori o avranno la sindrome dell’X fragile. Gli uomini portatori dell’X Fragile trasmetteranno la premutazione a tutte le loro figlie ma a nessuno dei loro figli. Queste figlie sono portatrici ma non hanno la sindrome dell’X fragile.

La premutazione dell’X fragile può essere tramandata silenziosamente di generazione in generazione in una famiglia prima che un bambino nasca con la sindrome.

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Sindrome da tremore/atassia (FXTAS) e Insufficienza ovarica precoce FXPOI

I portatori hanno una piccola mutazione in FMR1 (una premutazione) e solitamente non mostrano sintomi della sindrome dell’X fragile, ma sono a rischio di disturbi correlati come la sindrome da tremore / atassia associata all’X fragile (FXTAS). Le donne portatrici di X fragile possono essere invece a rischio di insufficienza ovarica precoce (FXPOI) che causa la menopausa precoce.

La sindrome da tremore / atassia associata all’X fragile (FXTAS) è una malattia ad insorgenza tardiva, che di solito si manifesta dopo i 50 anni. Questa condizione colpisce più frequentemente e gravemente i maschi rispetto alle femmine. Le caratteristiche di FXTAS sono il tremore intenzionale, una percezione sensoriale ridotta, dolore o neuropatia periferica. I soggetti affetti mostrano comunemente disabilità cognitive e perdita di memoria a breve termine. Molti soggetti provano ansia, depressione, sbalzi d’umore o irritabilità. Alcune donne sviluppano disturbi del sistema immunitario, come ipotiroidismo o fibromialgia ancora prima che compaiano i segni ei sintomi di FXTAS.

L’insufficienza ovarica precoce associata alla x fragile (FXPOI) è una condizione che si manifesta con una ridotta o anomala attività ovarica prima del raggiungimento dei 40 anni di età. Tra le sue conseguenze ci sono forme di infertilità o “subfertilità”, cicli mestruali irregolari o assenti, “fallimento” ovarico prematuro (POF) con associata menopausa ed anomalie nei livelli ormonali (innalzamento dell’FSH).

Diagnosi

Il test dell’X fragile deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale di qualsiasi individuo con una storia familiare di FXS, disabilità intellettive, sviluppo alterato o autismo di eziologia sconosciuta. La genetica molecolare, piuttosto che la citogenetica, viene attualmente utilizzata per diagnosticare la sindrome dell’X Fragile. Il numero di ripetizioni CGG e lo stato di metilazione è misurabile utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) e l’elettroforesi capillare. La misurazione del numero di ripetizioni CGG sul cromosoma X consente un’accurata valutazione del rischio FXS e fornisce anche informazioni rilevanti per le famiglie FXS riguardanti le opzioni riproduttive.

Meno dell’1% dei casi di FXS causati da mutazioni o delezioni non-senso FMR1 non sono rilevabili mediante i test che misurano il numero di ripetizioni delle triplette CGG. In tal caso si raccomandano sia il sequenziamento del gene FMR1 che la misurazione diretta del livello della proteina FMRP al fine di rilevare le potenziali cause di sindrome dell’X Fragile non dovuta alle ripetizioni delle triplette CGG.

Il test prenatale per FXS può essere eseguito mediante PCR utilizzando DNA di villi coriali o amniociti e può promuovere un intervento precoce e aiutare nelle decisioni di pianificazione familiare. A causa della sua complessa modalità di trasmissione e delle implicazioni per la salute a lungo termine, la consulenza genetica è particolarmente importante.

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Trattamento

Ll momento non esiste una cura per la FXS. La gestione degli individui affetti prevede l’utilizzo della logopedia, terapia comportamentale, integrazione sensoriale, terapia occupazionale e educazione speciale. Un intervento precoce è particolarmente importante e le persone con soggetti FXS nella loro famiglia dovrebbero prendere in considerazione la consulenza genetica per valutare la probabilità di avere un figlio affetto.

I farmaci utilizzati per il trattamento basato sui sintomi mirano a ridurre al minimo alcune delle sfide comportamentali e di salute mentale associate a FXS. Vengono communente utilizzati nel trattamento: stimolanti, antidepressivi e antipsicotici a seconda dei disturbi manifesti. I farmaci che prendono di mira i mGluR5 (recettori metabotropici del glutammato) legati alla plasticità sinaptica si sono dimostrati particolarmente utili. Con la maggior parte dei farmaci sopra elencati possono verificarsi effetti avversi specifici per la popolazione FXS; pertanto la gestione dei farmaci deve essere eseguita al meglio da professionisti che hanno familiarità con i pazienti FXS.

La comprensione dei meccanismi molecolari per FXS potrebbe fornire preziose informazioni sulle potenziali terapie. Promettenti risultati comportamentali e biochimici in un modello animale suggeriscono che la metformina potrebbe essere una potenziale terapia per la FXS, ed è in programma uno studio clinico di follow-up. Sono in fase di studio anche nuovi trattamenti mirati per la FXS (gli antagonisti dei recettori mGluR5, gli agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B e la minociclina), che potrebbero modificare il decorso della malattia e migliorarne la prognosi.

Laureato in Biologia Cellulare e Molecolare presso l’Università degli studi di Urbino “Carlo Bo”. Appassionato di musica, viaggi e nuove tecnologie. Attualmente lavora come responsabile applicativo per l’Europa, Africa, Medio Oriente e America Latina per “Asuragen”, azienda di biotecnologie americana che si occupa di diagnostica nel campo della genetica umana e dell’oncologia. “Viviamo in una società profondamente dipendente dalla scienza e dalla tecnologia e in cui nessuno sa nulla in merito a tali questioni. Si tratta di una formula sicura per il disastro.” cit. Carl Sagan