La nascita di un farmaco: dalla sintesi alla messa in commercio


Il percorso che porta alla messa in commercio di un nuovo farmaco è, in genere, estremamente lungo: può richiedere fino a 10-15 anni. Tale durata è dovuta alle numerose tappe che un farmaco deve attraversare prima di poter essere considerato sufficientemente sicuro ed efficace da poter essere commercializzato.

1. Drug Design

La prima fase consiste nell’ideazione del farmaco; per fare ciò, è innanzitutto necessario identificare il target del farmaco: bisogna, cioè, studiare a fondo la patologia che si vuole trattare, individuarne le cause e identificare i processi o le molecole responsabili della patologia stessa. Ad esempio, la maggior parte dei farmaci antinfiammatori di comune utilizzo inibisce l’enzima ciclossigenasi (COX) che produce le prostaglandine, molecole responsabili del processo infiammatorio. Pertanto, COX è identificato come il target dei farmaci antinfiammatori. Nella maggior parte dei casi, il target di un farmaco è un recettore, ovvero una proteina che, legandosi a una molecola detta ligando, determina la trasmissione di un segnale all’int

erno della cellula che porterà a un determinato effetto a livello biologico (esempio: quando COX si lega all’acido arachidonico dà inizio a una serie di processi che porta alla produzione di prostaglandine e, quindi, all’insorgere dell’infiammazione).

Una volta identificato il target, è necessario studiare la struttura che il farmaco dovrà avere per

poter interagire con il bersaglio e svolgere la sua azione terapeutica. È possibile ideare la struttura del farmaco a partire da quella del ligando di solito presente nell’organismo: ad esempio i recettori beta-adrenergici si legano a adrenalina e noradrenalina; alcuni farmaci antipertensivi, detti beta-bloccanti, svolgono la loro azione legandosi ai recettori beta-adrenergici al posto di adrenalina e noradrenalina; la struttura dei beta-bloccanti è simile a quella dell’adrenalina.

Un’altra metodica per ideare la struttura di un nuovo potenziale farmaco prevede l’utilizzo di programmi in grado di ricreare digitalmente la struttura 3D del target e simulare l’interazione di quest’ultimo con centinaia di farmaci con diverse strutture per selezionare, infine, i migliori candidati. È, però, possibile utilizzare questa tecnica, nota come molecular modeling, solo qualora sia già nota la struttura 3D del target ma non di tutti i recettori si conosce ancora l’esatta struttura.
Una volta individuata la serie di molecole candidate a diventare nuovi possibili farmaci, si procede con la sintesi in laboratorio di queste ultime.

2. Sintesi organica

In ambito chimico, si parla di sintesi per descrivere il processo che, tramite una serie di reazioni chimiche, porta alla produzione di una nuova molecola. Nel percorso di un farmaco, questa è una fase molto critica, in quanto non sempre la sintesi di una nuova molecola è ottenibile con buone rese, in tempi ragionevoli o con una purezza adeguata. Inoltre, negli ultimi anni, vi è molta attenzione anche all’eco-sostenibilità del processo di sintesi: è, quindi, importante utilizzare reagenti che riducano al minimo il rischio di produrre sostanze nocive per l’ambiente.

Ogni laboratorio adibito alla sintesi deve essere attrezzato con adeguate cappe di aspirazione sotto cui l’operatore dovrà lavorare in modo da non contaminare l’ambiente circostante. All’interno di un laboratorio di sintesi organica, vi è poi un’ingente quantità di sofisticate apparecchiature necessarie alla produzione, all’analisi e alla purificazione del prodotto. Come è possibile evincere, i costi di produzione di un farmaco sono molto elevati; sono, infatti, nate aziende che si occupano solo ed esclusivamente di sintesi farmaceutica ed è a tali aziende che molte multinazionali farmaceutiche si affidano per limitare le spese dovute alla sintesi.

Una volta sintetizzati i candidati farmaci, questi passeranno poi alla fase di sperimentazione in vitro e in vivo.

3. Sperimentazione preclinica

Si parla di sperimentazione preclinica per tutti quegli esperimenti che vengono condotti in vitro, cioè su linee cellulari, o in vivo, cioè su un modello animale quale il topo o il ratto.
Prima di effettuare una sperimentazione preclinica bisogna presentare al Ministero della Salute un dossier dettagliato in cui sono descritte tutte le attività che verranno svolte, quali sono le linee cellulari e i modelli animali utilizzati, tempistiche e obiettivi dello studio. Una volta valutato il dossier, il Ministero valuterà se concedere o meno l’autorizzazione alla sperimentazione preclinica.

Per gli esperimenti in vitro, vengono selezionate delle linee cellulari che presentino i target per la patologia in esame (se si sta studiando un possibile antitumorale per il cancro alla mammella, si sceglieranno linee cellulari di carcinoma mammario) e linee cellulari sane che verranno utilizzate come controllo. Entrambe le linee cellulari verranno incubate con dosi crescenti del farmaco per diverse tempistiche: verranno estrapolate informazioni riguardanti l’efficacia del farmaco, la sua tossicità su cellule sane, la dose necessaria a rilevare un effetto terapeutico e quella necessaria ad avere un effetto tossico. Le informazioni ottenute dagli esperimenti in vitro andranno poi confrontate con quelle ottenute dagli esperimenti in vivo. Questi seguono lo stesso schema degli studi in vitro: dosi crescenti di farmaco vengono somministrate a topi che presentano la patologia e a topi sani; diversi parametri verranno poi studiati per estrapolare informazioni su tossicità, efficacia e dose terapeutica del farmaco. Pur esistendo ormai diversi modelli artificiali in grado di riprodurre alcune delle reazioni che avvengono all’interno di un organismo, per molti farmaci non è ancora stato possibile abbandonare il modello animale in quanto è finora stato impossibile riprodurre la complessità di un intero organismo e di tutti i processi a cui un farmaco va incontro una volta somministrato. Data l’ingente quantità di requisiti che un farmaco deve avere per essere considerato sufficientemente sicuro, moltissimi candidati farmaci non superano questa fase per via di un’eccessiva tossicità.

Dal momento dell’identificazione delle molecole candidate a diventare farmaci al momento in cui terminano gli studi preclinici possono passare 5-6 anni ma il percorso è solo all’inizio.

4. Sperimentazione clinica

La sperimentazione clinica viene effettuata su volontari sani e non al fine di valutare l’effetto del farmaco sull’uomo e di identificare la corretta dose terapeutica. Per condurre una sperimentazione clinica è necessaria l’autorizzazione da parte di un comitato etico, composto da personale sanitario ed esperto in ambito legale. Il comitato analizzerà i risultati degli esperimenti preclinici e accerterà l’effettiva sicurezza del farmaco in modo da garantire la tutela dei volontari che si sottoporranno al trial clinico.

La sperimentazione clinica si articola in tre fasi: fase I, sperimentazione su volontari sani, fase II, sperimentazione su volontari affetti dalla patologia in esame, fase III, sperimentazione su un vasto numero di volontari affetti dalla patologia e che possiedono caratteristiche il più possibile diversificate.

4.1 Sperimentazione clinica di fase I

In questa fase, viene valutata la tollerabilità del farmaco sull’organismo umano. Vengono selezionati 10-50 volontari sani a cui vengono somministrate dosi crescenti di farmaco, al fine di identificare le dosi che non siano responsabili di effetti avversi e la massima dose tollerabile. È in questa fase che viene anche studiato il cosiddetto ADME, ovvero i processi di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione che descrivono la farmacocinetica di una molecola.

La durata di questa fase è di circa 1-2 anni e non è volta a valutare l’effetto terapeutico, bensì ad accertare la sicurezza del farmaco somministrato sull’uomo e a identificare eventuali effetti collaterali.

4.2 Sperimentazione clinica di fase II

In questa fase viene valutata l’efficacia del farmaco: vengono, infatti, selezionati circa 100 pazienti che sono affetti dalla patologia che il farmaco si prefigge di trattare. L’obiettivo è verificare che, somministrato in dosi terapeutiche (che non portino, cioè, all’insorgenza di effetti collaterali pericolosi per l’uomo), il farmaco apporti un effettivo miglioramento delle condizioni del paziente.

L’effetto del farmaco è, di solito, confrontato con quello di un placebo, un prodotto che ha le stesse caratteristiche del farmaco ma non possiede il principio attivo e, in quanto tale, non dovrebbe avere alcun effetto terapeutico comprovato. Ad alcuni pazienti verrà somministrato il farmaco, ad altri il placebo e gli effetti su entrambi i gruppi verranno confrontati.

Questo tipo di studi può essere effettuato in cieco, qualora solo il paziente non sia al corrente di quale prodotto (placebo o farmaco) abbia assunto, o in doppio cieco, qualora sia il paziente sia il medico non siano al corrente di quale formulazione sia stata somministrata. Lo studio in doppio cieco garantisce una maggior affidabilità dei risultati in quanto non possono essere falsati dal pregiudizio né del paziente né del medico che conduce la ricerca.

La durata di queste sperimentazioni si attesta intorno ai 2 anni.

4.3 Sperimentazione clinica di fase III

In questa fase si valutano nuovamente la tollerabilità e l’efficacia del farmaco ma su larga scala, su un numero di pazienti che supera i 3000-4000. L’obiettivo è scegliere un campione di pazienti il più diversificato possibile in termini di età, sesso, etnia in modo da evidenziare effetti collaterali rari o legati a condizioni particolari del paziente.

Superata quest’ultima fase e accertato un favorevole rapporto rischio/beneficio del farmaco, l’azienda produttrice può richiedere all’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) a livello nazionale; qualora l’AIFA conceda l’AIC nazionale, quest’ultima può essere estesa anche ad altri Stati per mutuo riconoscimento. In alternativa, è possibile richiedere l’AIC presso l’European Medicines Agency (EMA), ente europeo che autorizza l’immissione in commercio in tutta Europa.

4.4 Sperimentazione di fase IV o Farmacovigilanza

Anche dopo l’immissione in commercio, vengono monitorati gli effetti del farmaco sulla popolazione che ne fa utilizzo; si parla, in tal caso, di farmacovigilanza. Questa viene effettuata non solo tramite monitoraggio post-marketing da parte di personale specializzato ma anche tramite le segnalazioni che gli stessi utilizzatori (pazienti, medici, farmacisti) inviano costantemente all’autorità nazionale.


Informazioni su Giulia Spatola

Salve a tutti, mi chiamo Giulia e sono una dottoranda in Chimica Farmaceutica. Da sempre sono interessata al mondo della ricerca e ho deciso di intraprendere questa affascinante, seppur ardua, strada dedicandovi tutto il mio impegno e la mia passione. Nonostante la mia professione sia legata all’ambito scientifico, sono diplomata al Liceo Classico ed è proprio fra le versioni di autori greci e latini che ho scoperto il piacere di esprimere attraverso la scrittura le mie idee, le mie opinioni o, più semplicemente, le mie riflessioni. Il desiderio di conciliare le mie due passioni, la chimica e la scrittura, mi ha fatto approdare qui, sul sito web di Scienza & Salute che, da lettrice, ho sempre apprezzato per la precisione e semplicità con cui divulga informazioni scientifiche. Spero di poter apportare un piccolo ma significativo contributo all’attività di questo sito, mettendo a disposizione di chiunque voglia usufruirne le mie competenze in ambito farmaceutico.