immunoncologia

ImmunOncologia e nuove terapie personalizzate

Il sistema immunitario contro il cancro con l’ImmunOncologia: le strategie immunoterapiche innovative a base di anticorpi monoclonali e cellule del paziente addestrate a riconoscere e distruggere quelle tumorali (CAR-T)

Contenuti

Immunità aspecifica (innata)

Immunità specifica (adattativa)

Scoperta dei checkpoint (PD-1, PD-L1, CTLA-4) alla base dello sviluppo dell'ImmunOncologia

CAR-T: terapie a base di cellule T esprimenti un recettore chimerico per l’antigene

Vantaggi della terapia con cellule CAR-T

Conclusioni

La stragrande maggioranza di noi ha la fortuna di avere un sistema di difesa efficiente che ci protegge da agenti estranei al nostro organismo, composto da cellule e molecole circolanti che collaborano per riconoscere ed eliminare gli invasori. Il sistema immunitario agisce sfruttando due forme di difesa: l’immunità aspecifica (innata) e l’immunità specifica (adattativa).

L’immunità innata è presente fin dalla nascita e comprende sia le barriere dell’organismo che cellule e proteine circolanti che fungono da regolatori e mediatori della risposta infiammatoria. Se il patogeno oltrepassa questa barriera, l’organismo reagisce producendo e mobilizzando cellule e sostanze che servono a fronteggiare e riparare i danni subiti.

L’immunità adattativa si sviluppa dopo la nascita e viene educata in risposta alle infezioni e agli agenti estranei che incontra. Si tratta di una risposta che fabbrichiamo su misura in base all’incontro con l’agente estraneo ed è molto più veloce ed efficace rispetto a quella innata; inoltre, può essere rafforzata con le vaccinazioni e possiede meccanismi che forniscono una memoria immunologica degli agenti incontrati e della risposta instaurata.

immunoncologiaI giocatori della squadra immunità specifica sono i linfociti T e B. Le cellule T maturano nel timo, circolano nel sangue e nel sistema linfatico riconoscendo le cellule dell’organismo come amiche e si attivano quando i recettori presenti sulla loro superficie riconoscono gli antigeni (molecole presenti sul patogeno). Esistono diverse popolazioni di linfociti T: cellule T helper e T citotossiche. I linfociti B maturano nel midollo osseo e si localizzano nei linfonodi, piccoli organi dislocati in diversi punti del corpo umano. Il linfocita B incontra un antigene, si attiva, si riproduce diverse volte dando origine a svariate cellule figlie, tutte identiche, dette cloni. Parte di questi si attiva poi in plasmacellule, genitori degli anticorpi specifici nei confronti di un determinato invasore. La restante parte di cloni ha invece funzione di cellule della memoria per fronteggiare in maniera più rapida e specifica eventuali aggressioni future da parte dello stesso antigene.

Le cellule tumorali presentano delle caratteristiche che le distinguono dalle nostre cellule sane: presentano antigeni e sono potenzialmente in grado di innescare una risposta da parte del sistema immunitario ma, nonostante questo, riescono ad attivare dei meccanismi attraverso i quali aggirano il controllo. Dopo una fase iniziale in cui la risposta immunitaria è in grado di affrontare ed eliminare buona parte delle cellule tumorali, le superstiti mutano e diventano resistenti al controllo: aumentano di numero, modificano le loro caratteristiche e acquisiscono la capacità di invadere siti del nostro organismo a distanza rispetto all’organo di origine del tumore primitivo.

L’ImmunOncologia è una nuova disciplina che utilizza il sistema immunitario come mezzo per una strategia terapeutica nella lotta contro il cancro. A differenza delle tradizionali terapie che intervengono direttamente sul tumore, l’immunoncologia ha come target il sistema immunitario, stimolandolo e rendendolo in grado di riconoscere ed attaccare le cellule tumorali, attuando così una lotta mirata alla malattia che consente di evidenziare la riduzione della massa tumorale. Le varie strategie immunoterapiche includono: anticorpi monoclonali; terapia a cellule T; vaccini contro il cancro; terapia a base di virus oncolitico.

Elemento fondamentale nello sviluppo della immunoterapia è stata la scoperta dei cosiddetti checkpoint (PD-1, PD-L1, CTLA-4), molecole coinvolte nel processo di elusione da parte del tumore nei confronti del controllo immunitario, che sono alla base del meccanismo d’azione dei farmaci immunoterapici attualmente impiegati nella pratica clinica. L’inibizione di questi checkpoint immunologici accende l’interruttore del sistema immunitario e lo rende attivo nel combattere i tumori.

immunoncologiaI farmaci attualmente impiegati nella pratica clinica sono anticorpi monoclonali, inibitori dell’inibizione del sistema, che amplificano la risposta immunitaria, togliendo il freno all’attivazione dei linfociti T e sono potenzialmente in grado stimolare la risposta immunitaria antitumorale. Quando il sistema immunitario individua qualcosa di dannoso produce anticorpi, ma quelli monoclonali sono creati in laboratorio per rafforzare i naturali già presenti nell’organismo o per farli agire indipendentemente. Possono bloccare l’attività delle proteine anomale presenti nelle cellule tumorali (terapia a bersaglio) e possono rafforzare le difese inibendo i checkpoint immunitari, usati normalmente dall’organismo per fermare la risposta e prevenire l’attacco delle cellule sane.

Le cellule tumorali mettono in atto degli stratagemmi per nascondersi dal sistema immunitario, attivando questi checkpoint. Esempi di inibitori dei checkpoint immunologici sono Nivolumab e Pembrolizumab, tra altri. L’immunoncologia si è dimostrata in grado di bloccare questo meccanismo di mascheramento delle cellule tumorali e quindi il sistema immunitario, non più ingannato, riesce a combattere il tumore. I farmaci immunoterapici non agiscono direttamente sulle cellule tumorali, ma vanno ad attivare le dinamiche difensive del sistema immunitario e i tempi per osservare un effettivo beneficio possono essere più lunghi rispetto a quelli delle altre terapie.

Altra caratteristica peculiare di questi trattamenti è la cosiddetta memoria immunologica, per cui molte risposte possono durare anche dopo la sospensione del trattamento con un impatto positivo sulla sopravvivenza dei pazienti rispetto alle terapie oncologiche classiche.

Le CAR-T, ovvero terapie a base di cellule T esprimenti un recettore chimerico per l’antigene, sono nuove terapie personalizzate contro il cancro che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente per renderlo in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Rientrano tra le cosiddette terapie avanzate, frutto dei progressi scientifici nel campo delle biotecnologie cellulari e molecolari. Sono terapie geniche, in quanto agiscono attraverso l’inserimento di materiale genetico all’interno delle cellule dell’organismo umano.

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Si tratta di un tipo di immunoterapia delle cellule della risposta adattativa in grado di riprogrammare geneticamente il sistema immunitario dei pazienti per l’attacco. Le cellule T del paziente sono rimosse e modificate dal punto di vista genetico in laboratorio, così da poter attaccare le cellule maligne. Le cellule T vengono isolate dal sangue del paziente per essere ingegnerizzate tramite l’aggiunta del gene codificante per un CAR, una proteina recettoriale che li rende in grado di legarsi alla molecola bersaglio espressa sulla cellula tumorale. Una volta legata la cellula maligna, il CAR induce l’attivazione dell’arsenale tossico della cellula T che, infine, determina la morte della cellula tumorale. La molecola CAR è costituita da una vera e propria chimera, derivando dalla fusione fra la porzione di riconoscimento di un anticorpo monoclonale e la porzione di attivazione del signaling citotossico intracellulare del recettore T.

Le CAR-T vengono lasciate crescere, re-infuse nel paziente (trapianto autologo) e, tornate nel circolo sanguigno continuano a moltiplicarsi. La molecola così ottenuta viene definita CAR di prima generazione e può essere ulteriormente potenziata aggiungendo nel costrutto una o due molecole di co-stimolo della cellula T, ottenendo CAR di seconda e terza generazione, rispettivamente, caratterizzate da un vantaggio in termini di proliferazione, sopravvivenza e funzione effettrice.

I vantaggi della terapia con cellule CAR-T rispetto alla terapia con anticorpi monoclonali comprendono la capacità di eliminare anche cellule tumorali che esprimono una bassa densità di antigene bersaglio, l’abilità di proliferare e auto-amplificarsi in seguito ad attivazione e una miglior distribuzione e infiltrazione nei tessuti. Inoltre, le cellule CAR-T sono dette terapie vive, perché caratterizzate dalla possibilità di entrare nel pool di cellule della memoria che, persistendo nel tempo, forniscono una protezione a lungo termine dalle recidive di malattia. La tecnologia CAR-T, altamente innovativa, si è finora rivelata efficace per alcuni tumori ematologici, anche se in tutto il mondo sono in corso sperimentazioni per altre indicazioni terapeutiche.

I risultati finora ottenuti con l’ImmunOncologia rappresentano solo l’inizio di una nuova era nel trattamento del cancro. Se oggi esistono alcuni farmaci immunoterapici già approvati e disponibili presso i centri oncologici, tantissimi altri sono in fase di sperimentazione clinica in centri di ricerca. La ricerca clinica in ImmunOncologia persegue l’obiettivo di migliorare le possibilità di cura dei pazienti oncologici anche valutando l’impiego di farmaci immunoterapici in combinazione fra loro o in affiancamento ai trattamenti oncologici tradizionali per lo sviluppo e l’applicazione clinica di nuove modalità terapeutiche personalizzate in funzione della neoplasia del singolo paziente, migliorandone l’efficacia rispetto a quando essi vengono utilizzati da soli. Parte fondamentale delle sperimentazioni cliniche in ImmunOncologia è, inoltre, lo studio delle caratteristiche biologiche associate al tumore, al microambiente tumorale o al sistema immunitario del paziente, e delle loro interazioni, che possono influenzare la risposta clinica al trattamento immunoterapico. Una migliore comprensione di questi meccanismi è finalizzata allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative sempre più mirate e individualizzate.

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.