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La frequenza un po’ sottovalutata dei sarcomi rari

La terapia può, paradossalmente, provocare la malattia. Uno dei sarcomi rari indotto dalle razioni è l’angiosarcoma mammario, un tipo di angiosarcoma secondario per cui, purtroppo, ancora non esiste cura efficace a lungo termine

Contenuti

Sarcomi dei tessuti molli: sottotipi e possibilità terapeutiche

Angiosarcoma ed angiosarcoma associato alle radiazioni (RAA)

Angiosarcoma mammario: classificazione, manifestazione

Mutazioni che causano l’angiosarcoma mammario

Elettrochemioterapia nuova opzione per il trattamento del’angiosarcoma mammario

I sarcomi dei tessuti molli sono tumori rari di cui sono noti almeno 50 sottotipi e le cellule maligne possono localizzarsi praticamente in tutti i distretti corporei: tessuto adiposo, muscolare, nervoso, strutture vascolari, cute. Anche se poco frequente, è stata riscontrata una tendenza alla familiarità in associazione a malattie di origine genetica. Solo la biopsia permette di scoprire di quale particolare tipo di sarcoma si tratti, da quale tessuto abbia avuto origine e li differenzia in base all’aspetto morfologico delle cellule tumorali e alla loro somiglianza con i relativi tessuti normali. Fondamentali per la valutazione della prognosi sono il grado di malignità, la profondità di localizzazione del tumore e la dimensione. La malattia può provocare anche metastasi rilevate nel 20% dei casi alla diagnosi. Poiché i sintomi sono generici, la diagnosi dei sarcomi è spesso tardiva.

Una volta individuata la neoplasia e attribuita la classe di gravità, vi sono varie possibilità terapeutiche. Come accade per tutti i tumori, anche i sarcomi dei tessuti molli richiedono un trattamento multidisciplinare. La chirurgia rappresenta il trattamento di elezione, al fine di rimuovere per intero il tessuto tumorale, evitando di lasciare in sede microsatelliti della malattia. Per ottenere con maggiore certezza una chirurgia pulita e diminuire il rischio della recidiva nei casi in cui il tumore sia radiosensibile, è consigliabile praticare la radioterapia prima o dopo l’intervento chirurgico.

La chemioterapia viene usata nei sarcomi dei tessuti molli in fase localizzata al fine di diminuire il rischio di metastasi e si è dimostrata efficace solo in alcune varianti della malattia. Esistono comunque protocolli sperimentali applicati in particolare qualora la malattia si presenti con metastasi.

In alcuni casi selezionati di malattia metastatica è possibile combinare la chemioterapia ad alte dosi con un trapianto autologo di midollo osseo, al fine di rimpiazzare le cellule immunitarie ed ematologiche distrutte dalla terapia medica. Quando la sede può essere irradiata, la radioterapia ha un ruolo importante in questi tumori, in quanto ha dimostrato di ridurre il rischio di ricadute locali di malattia circa del 50%. A volte, paradossalmente, è proprio questa strategia terapeutica a provocare lesioni maligne, come per esempio l’angiosarcoma.

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Il termine angiosarcoma racchiude due parole greche che significano vaso (angios) e carne (sarcoma), descrivendo un sottotipo di sarcoma originato da vasi e diffuso ad altri organi. Si tratta di una malattia rara e molto aggressiva che ha origine dalle cellule dell’endotelio vascolare, ovvero il rivestimento interno dei vasi sanguigni, costituito da uno strato di cellule piatte che funziona come struttura semipermeabile in molti capillari. Questa neoplasia si diffonde molto rapidamente lungo la pelle e i tessuti molli superficiali ed ha alta probabilità di ricaduta e tendenza a metastatizzare, nonostante l’approccio terapeutico aggressivo. Può verificarsi sporadicamente, dopo radioterapia, o essere secondario, in associazione a linfedema cronico. Istologicamente, è un tumore ben differenziato a malignità di alto grado e, nonostante gli studi clinici in corso, le opzioni di trattamento sono limitate. Una diagnosi tempestiva e accurata di queste lesioni è essenziale per garantire il risultato ottimale, ma è spesso ritardata a causa del suo sottile aspetto clinico iniziale in quanto viene spesso confusa con ecchimosi o ematoma.

L’angiosarcoma associato alle radiazioni (RAA) è la complicanza più riconosciuta della radioterapia e frequentemente osservato in pazienti trattate con terapia conservativa per il carcinoma mammario, con un periodo di latenza tra la radioterapia e lo sviluppo di angiosarcoma di 2-5 anni.

L’angiosarcoma mammario è classificato in primario o secondario, che si sviluppa come conseguenza di linfedema cronico o irradiazione mammaria dopo un intervento chirurgico conservativo. Le lesioni dell’angiosarcoma primario di solito insorgono nel parenchima (tessuto interno) della mammella non irradiata. Sono tipici della giovane età e sono spesso diagnosticati erroneamente dalla mammografia. La prognosi è sfavorevole con un alto rischio di recidiva e metastasi. A differenza del primario che generalmente colpisce le giovani donne, l’angiosarcoma mammario secondario insorge nelle donne anziane con una mediana di 70 anni ed è classificato in: cutaneo associato a linfedema; post-irradiazione.

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L’angiosarcoma indotto dalle radiazioni si manifesta spesso come eruzione cutanea, ecchimosi o ispessimento della pelle vicino al precedente tumore o al sito chirurgico. Il gonfiore progressivo è comune e in alcuni casi sono visibili noduli bluastri. La diagnosi può essere difficile a causa di facili malintesi sia con la radiodermite che con diverse malattie cutanee. La mammografia non è specifica, mentre l’ecografia potrebbe non essere utile per distinguere le cause del cambiamento della pelle. Il fegato e il polmone sono il sito più comune di metastasi a distanza segnalate dalla letteratura e si manifesta anni dopo la radioterapia. La maggior parte delle vie di segnalazione molecolare alterate coinvolte sono frequenti in oncologia, ma i farmaci efficaci sono pochi rispetto ad altre neoplasie.

RAA è una neoplasia geneticamente complessa con mutazioni in svariate vie di segnalazione molecolari, che coinvolgono i geni più comuni come TP53, PTPRB e PLCG1 e KRAS.Una mutazione nel gene TP53, responsabile della sintesi della proteina soppressore del tumore p53, è una delle mutazioni più comuni nel cancro; PTPRB (regolatore negativo della crescita vascolare) e PLCG1 (trasduttore di segnale della tirosinchinasi) giocano un ruolo importante nell’attivazione dell’angiogenesi (sviluppo di nuovi vasi sanguigni) e sono i marcatori più specifici per l’angiosarcoma, funzionando, probabilmente, come mutazioni driver. Gli angiosarcomi primari e secondari hanno profili molecolari differenti, con upregolazione e downregolazione di geni differenti, ma, talvolta, anche uguali.CD31 e CD34, sono i marcatori immunoistochimici citoplasmatici più frequentemente utilizzati per la diagnosi, ampiamente espressi da altre linee cellulari; marcatori immunoistochimici nucleari, tra cui ERG e FLI1, sono invece altamente sensibili per questo tipo di diagnosi specifica. Claudin-5, è un altro marker vascolare sensibile e può essere utile se è necessaria un’ulteriore conferma dell’origine vascolare. Dimostrando un’espressione positiva nella maggior parte degli angiosarcomi cutanei, manca di specificità in quanto è espressa anche da altre proliferazioni vascolari.La chemioterapia è molto utilizzata nella malattia metastatica e nelle lesioni che non possono essere completamente asportate. C’è poco accordo sulla scelta degli agenti chemioterapici post-resezione. Ai regimi a base di doxorubicina, considerati il gold standard per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli sono stati aggiunti adriamicina, ifosfamide, ciclofosfamide, vincristina e paclitaxel.

Le tirosinchinasi sono enzimi che rappresentano il centro di complesse cascate di segnali intracellulari che modulano la proliferazione, l’adesione, la migrazione e la differenziazione cellulare e risultano sovraespressi nella maggior parte dei tumori solidi. L’associazione farmacologica di inibitori di questi recettori (sorafenib, abitini) consente di colpire il tumore su diversi fronti, arrestando sia la crescita della massa che la vascolarizzazione del tumore.

Bevacizumab, anticorpo monoclonale inibitore del VEGFR (recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare), è stato segnalato come un’opzione di trattamento efficace e, attualmente, le associazioni di bevacizumab e paclitaxel sono in fase di studio. Altre potenziali terapie includono carotuximab, altro anticorpo monoclonale.

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La rarità dell’angiosarcoma mammario contribuisce ad una grande difficoltà nello stabilire una terapia ben sperimentata. È caratterizzato da una rapida crescita e da un alto potenziale metastatico. L’eziologia e le vie molecolari sono solo parzialmente note e ancora in fase di studio.

Una nuova opzione è l’elettrochemioterapia, trattamento locale per le lesioni tumorali che si formano sulla cute, nel tessuto sottocutaneo o in altre sedi. Questa tecnica richiede la somministrazione di un dosaggio particolarmente basso di chemioterapico e l’applicazione locale di impulsi elettrici che aumentano l’efficacia del farmaco nella sede trattata. Consigliata in presenza di numerose lesioni ulcerate dolorose di piccole dimensioni, che non possono essere rimosse chirurgicamente e per lesioni resistenti alla radioterapia e alla chemioterapia. I farmaci comunemente utilizzati, a volte, non riescono a penetrare la barriera epiteliale e l’elettrochemioterapia rende permeabile la membrana cellulare delle zone trattate in modo che il chemioterapico venga assorbito solo in quella sede, senza effetti collaterali. La zona da trattare viene circondata con aghi che, attraverso impulsi elettrici della durata di microsecondi agiscono sulla membrana cellulare mentre al paziente viene somministrato il farmaco. Non necessita di incisioni chirurgiche e non danneggia i tessuti sani circostanti. Si conosce davvero poco riguardo questa patologia, ma la terapia personalizzata potrebbe essere il futuro superamento della resistenza ai principali farmaci che vengono utilizzati per trattare l’angiosarcoma.

“La medicina è un’arte che esercitiamo in attesa di scoprirla.” (Émile Deschamps)

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.