tumore al seno

Tumore al seno: centriamo il bersaglio giusto!

Sfidare il tumore al seno ai tempi dei biomarcatori e dei farmaci intelligenti. Oncologia di precisione che diagnostica, personalizza, attacca, centra e guarisce. La ricerca ti cura ma tu abbi cura della ricerca.

Contenuti

Il carcinoma mammario, la neoplasia più diagnosticata nelle donne

Meccanismi biologici per identificare geni e proteine interessanti per la terapia oncologica

Terapia ormonale, terapia biologica a base di Trastuzumab ed immunoterapia

Farmaci intelligenti, punto di forza nella medicina di precisione

Corpo. Apparato. Organo. Tessuto. Cellula. Nucleo. Gene. Avete mai pensato a voi stessi come a delle matrioske? Provateci, perché è più o meno così.

Il nostro corpo è il guardiano di tanti microscopici scrigni, via via più piccoli, che racchiudono la “vita”. Noi custodiamo i geni, ma è il DNA il protagonista della storia: ci governa e possiede tutte le informazioni necessarie per controllare le attività dell’organismo. Ma quando qualcosa non segue il corretto andamento insorgono alterazioni geniche di varia natura che provocano un numero esagerato di eventi patologici, di diversa gravità, tra cui il tumore al seno.

Il carcinoma mammario è la neoplasia più diagnosticata nelle donne, infatti circa un tumore maligno ogni tre (30%) colpisce il seno, con frequenza dipendente dalle varie fasce d’età, ma fortunatamente il sentiero della prevenzione è sempre più esplorato e il profilo molecolare della cellula sempre più studiato, fornendo spunti di bersagli perfetti per le terapie personalizzate nell’ambito della medicina di precisione. È strano e forse difficile da accettare che un tumore al seno si sviluppi da una singola cellula che impazzisce, ma quando questo avviene si accendono interruttori molecolari che alterano l’equilibrio.

tumore al senoIl seno è costituito da strutture ghiandolari (lobuli), da piccoli tubicini (dotti galattofori) e da tessuto adiposo. La neoplasia può essere localizzata, in situ, oppure, la cellula pazza comunica con le sue vicine, ancora sane, convincendole a staccarsi dal tessuto di origine e invadendo così quelli circostanti, attaccando, col tempo, altri organi del corpo e creando un tumore invasivo, metastatico. Inoltre, per nascere e crescere, un tumore al seno ha bisogno di un suo microambiente studiato ad hoc, infiammato e ricco di sostanze in grado di danneggiare il DNA. La formazione maligna produce sostanze che intorpidiscono le cellule di difesa e ne alterano il comportamento: l’habitat che si è creata è nemico del nostro sistema immunitario e, invece che funzionare come soldati che reagiscono contro l’aggressore, i globuli bianchi sono gli assistenti che facilitano la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali, innescando la formazione di nuovi vasi sanguigni grazie ai quali il tumore può rifocillarsi con ossigeno e nutrienti.

I ricercatori cercano di comprendere a fondo gli svariati meccanismi biologici e di identificare geni e proteine potenzialmente interessanti per la terapia oncologica. La prognosi e il trattamento sono determinati dallo stadio della neoplasia al momento della diagnosi, ma anche dal sottotipo istologico/molecolare. Il carcinoma mammario è eterogeneo e viene suddiviso in sottotipi sfruttando la sua carta d’identità molecolare, cioè l’insieme di proteine da lui prodotte o particolari difetti genetici presenti nella cellula o materiale genetico del tumore rilevabile nel sangue, identificati comunemente come biomarcatori. Alcuni sono stati ampiamente studiati e sono entrati a far parte della pratica clinica, mentre altri sono ancora in sperimentazione pre-clinica.

In questo contesto ci riferiamo per lo più a recettori, ovvero proteine presenti sulla membrana cellulare o nel nucleo, che, come pezzi di puzzle, sono specifici per diverse molecole che incastrandosi innescano un’infinità di effetti biologici. Estrogeni e progesterone sono ormoni sessuali naturalmente presenti nella donna, la cui eccessiva presenza stimola la crescita tumorale, con espressione di un numero anomalo di recettori a cui gli ormoni si legano, innescando vie di biosegnalazione e stimolando la crescita delle cellule cancerose e questo sottotipo è detto estrogeno e/o progesterone positivo.

La terapia d’elezione è quella ormonale, con somministrazione di farmaci che interferiscono con l’attività e produzione degli ormoni femminili responsabili della progressione maligna. I farmaci attualmente più utilizzati sono il tamoxifene e gli inibitori delle aromatasi. Anche i fattori di crescita dell’epidermide, proteine naturali presenti nel plasma e che mantengono sana la struttura cutanea, favoriscono la rigenerazione cellulare, stimolando la crescita, proliferazione, differenziazione delle cellule e sono coinvolte nell’insorgenza di un altro sottotipo di tumore della mammella con una over-espressione del loro specifico recettore di tipo 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) chiamato HER2-positivo, al quale si accompagna una maggiore aggressività, ma può beneficiare di trattamenti bersaglio di ultima generazione.

tumore al senoL’innovazione che trasmette forte fiducia è la terapia biologica a base di Trastuzumab (Herceptin®), appartenente alla classe di farmaci antitumorali che prendono il nome di anticorpi monoclonali umanizzati. Gli anticorpi (immunoglobuline), sono prodotti dai linfociti B (cellule del sistema immunitario) dopo aver captato la presenza di una molecola, detta antigene, estranea all’organismo. Gli anticorpi riconoscono in modo specifico l’invasore da combattere, grazie alla sua conformazione e hanno il compito di neutralizzarne l’effetto. Con anticorpi monoclonali si fa riferimento a farmaci a bersaglio, intelligenti, biotecnologici, progettati per riconoscere specificamente un unico antigene a cui si agganciano, come quando inseriamo la chiave nella serratura, bloccando ogni altro potenziale legame.

Sono creati a partire dai linfociti B estratti dalla milza del topo, sfruttando la loro capacità di produrre anticorpi specifici, e fusi con cellule tumorali del sangue, per permetterne la divisione pressoché infinita. Queste cellule ibride sono coltivate singolarmente e la singola cellula divenuta immortale si divide formando un clone di cellule identiche capaci di produrre quantità illimitate dello stesso anticorpo chiamato, appunto, monoclonale.

L’ingegneria genetica ha fornito anticorpi in cui la proteina murina è rappresentata solo in quelle parti che interagiscono con l’antigene, mentre il resto della molecola è umana: appunto, anticorpi umanizzati (-umab). Trastuzumab si attacca alla proteina HER2, impedendo l’attivazione della via di segnalazione che porta alla divisione e la crescita cellulare. Viene assunto per via endovenosa, anche in associazione ad altri chemioterapici. La misurazione dell’espressione di HER2 è un iter obbligato prima di iniziare la terapia e viene effettuata tramite un esame immuno-istochimico di sezioni tumorali. Il farmaco ha dimostrato efficacia anche in fase adiuvante, ovvero dopo l’intervento chirurgico. Pertuzumab, Trastuzumab-Emtansine e Bevacizumab sono altri esempi. Altre molecole selettive per proteine presenti solo su cellule tumorali sono Lapatinib, Everolimus e gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti.

Paradossalmente, l’eccessiva presenza di attività ormonale, o di fattori molecolari precedentemente citati, può essere benefica in quanto più facilmente controllata e, possibilmente, bersagliata!

tumore al senoIl sottotipo non ormono-sensibile e anche privo di amplificazione di HER2, detto triplo negativo (ER-/PR-/HER2-), è quello più complesso. Nonostante l’assenza di target specifici è stato, però, dimostrato che alcune cellule di tumore al seno triplo negativo metastatico esprimono il recettore PD-L1, una proteina di superficie che consente alla cellula cancerosa di spegnere la risposta immunitaria e proliferare in modo incontrollato.

Nuove opzioni di trattamento sfruttano l’immunoterapia: le cellule del sistema immunitario possono individuare molecole come PD-L1 e aggredire le cellule malate che li espongono per mezzo di anticorpi monoclonali, come Atelizumab, in aggiunta ai chemioterapici tradizionali. Altri marcatori di proliferazione possono essere valutati grazie alla biopsia in fase di diagnosi o del campione chirurgico, come Ki-67, una proteina presente nelle cellule malate che si stanno dividendo e la sua presenza in una percentuale elevata di cellule indica che il tumore sta crescendo rapidamente. Quindi, è chiaro che i profili di espressione che ci informano su set di geni espressi da un tumore possono essere utilizzati per ampliare il faldone di informazioni e classificare le pazienti come ad alto o basso rischio di recidiva. Il trattamento proposto dipenderà dalle dimensioni e sede del tumore, dal numero di lesioni cancerose, dal sottotipo e grado del tumore, presenza di biomarcatori e dall’età.

L’uso di farmaci intelligenti è uno dei punti di forza nella medicina di precisione che ha consentito di fare enormi passi avanti, ma ci sono ancora degli aspetti che limitano il loro uso o li rendono efficaci solo in parte. Con le terapie a bersaglio, le cosiddette “targeted therapies“ la catena di vie di segnalazione che permette la crescita della cellula tumorale si interrompe in un punto ben preciso, ma il nemico riesce spesso a trovare vie alternative per portare avanti il proprio progetto. Si può superare l’ostacolo utilizzando una combinazione di farmaci a bersaglio ma, anche se in genere meno tossici della chemioterapia classica, sono aggressivi e non sempre tollerabili per l’organismo se utilizzati ad alto dosaggio o in combinazione con altri farmaci.

Per poter sapere se il tumore presenta un target molecolare è necessario sottoporre il paziente a biopsia e a un’analisi molecolare: nascono così le discipline omiche (genomica, proteomica, metabolomica), ma parliamo di servizi che potrebbero non essere ancora disponibili in tutti i centri di cura. Queste analisi forniscono una sorta di firma molecolare del tumore che può aiutare a classificare i pazienti sulla base del rischio di ricaduta determinato da caratteristiche diverse da quelle tradizionalmente utilizzate e non visibili a occhio nudo durante una visita clinica.

Se da una parte è vero che le promesse della medicina personalizzata non sono state ancora totalmente mantenute e che i fallimenti non mancano, dall’altra capirne i limiti può essere utile per chiarirsi le idee e non creare false speranze, oltre che aiutare gli scienziati a fare sempre di più. La medicina personalizzata non è utopia.

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.