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Cellule staminali neoplastiche: le radici del tumore

Le cellule staminali neoplastiche, che sopravvivono alle terapie anti-tumorali, possono generare un tumore in situ o a distanza. La chemio-resistenza è strettamente collegata alla presenza di cellule staminali tumorali responsabili della progressione, metastasi e ricaduta della malattia

Contenuti

Il ciclo cellulare: l’insieme di eventi che regola crescita e divisione della cellula

Perchè una cellula impazzisce e diventa tumorale?

Le cellule staminali tumorali o inizianti il tumore

Il fenotipo delle cellule staminali: proliferativo o quiescente

Identificazione delle cellule staminali tumorali per nuovi farmaci di precisione

Quando pensiamo ad una cellula che prolifera (che ne forma, quindi, altre uguali) dobbiamo fare riferimento al ciclo cellulare, ovvero l’insieme di eventi che regola la crescita e la divisione della cellula costituito dalle fasi: G1, S, G2, M, G0. La fase M comprende la divisione del nucleo e del citoplasma; la fase G1 è l’intervallo tra il completamento della fase M e l’inizio della fase S; la fase S consiste nella replicazione del DNA; la fase G2 è l’intervallo tra la fine della fase S e l’inizio della successiva fase M. E la storia si ripete. Gli intervalli G1 e G2 consentono alla cellula di crescere, quindi sono fasi preparatorie. La faseG0quiescenza, può essere permanente o transitoria, durante la quale una cellula non si divide ma può essere attivata e rientrare in fase G1.

Come ogni evento organizzato che si rispetti, il ciclo cellulare è dotato di un sistema di controllo che possiamo visualizzare in modo meno astratto come una serie di interruttori biochimici, le cicline, una famiglia di proteine che interviene regolando il comportamento di ogni singola cellula. La concentrazione delle cicline varia, appunto, ciclicamente durante il ciclo cellulare e la loro produzione e degradazione è necessaria per dirigere il percorso della cellula verso le varie fasi. Il sistema di controllo può arrestare il ciclo per impedire che la fase successiva inizi prima che termini la precedente. Le cellule proliferano solo se stimolate da mitogèni (che innescano la mitosi, divisione cellulare) che attivano vie di segnalazione intracellulari per neutralizzare i sistemi frenanti che normalmente bloccano la progressione nel ciclo.

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Questo meccanismo assicura che una cellula si divida solo quando l’organismo ne ha bisogno di nuove. Per mantenere un corretto equilibrio, durante l’arco della vita molte cellule normali muoiono, attivando e portando a termine un programma interno di suicidio (o morte cellulare programmata), processo chiamato apoptosi.

Le dimensioni delle cellule e dei tessuti possono essere influenzate anche da proteine extracellulari inibitorie, che contrastano i regolatori positivi della crescita, della divisione e della permanenza in vita delle cellule e da fattori di crescita che ne stimolano la proliferazione. Questa organizzazione impeccabile manca nelle cellule cancerose, che non obbediscono a controlli del comportamento e perciò sovrastano le loro vicine normali crescendo troppo, dividendosi più spesso e permanendo in vita più a lungo.

Una cellula diventa tumorale perché impazzisce per colpa di un errore nel sistema che governa la sua riproduzione. All’interno di ogni cellula esistono dei “geni della security” che impediscono che una cellula sbagliata sopravviva. Perché il processo tumorale si avvii bisogna che anche questi controllori siano fuori uso: in tal caso, le cellule si dividono quando non dovrebbero, generando una popolazione enorme, con lo stesso difetto di regolazione, che va a sostituire le cellule sane.

Un checkpoint è una sorta di posto di blocco, punto nel ciclo cellulare in cui si controlla che le cellule abbiano completato correttamente la fase precedente prima di iniziare la quella successiva. Gli oncogèni, se attivati, favoriscono la progressione lungo il ciclo cellulare e gli oncosoppressori fanno esattamente il contrario. Gli oncogèni normalmente codificano per proteine che promuovono la divisione cellulare, ma che in caso di mutazioni o di over-espressione (gene sempre “acceso”) favoriscono l’insorgenza di tumori. Gli oncosoppressori sono quelli che codificano per inibitori della progressione del ciclo cellulare proteggendo in tal modo la cellula dall’accumulo di mutazioni potenzialmente cancerose. Quando tale gene è assente o inattivato, ad esempio per la presenza di una mutazione, la cellula può progredire verso la trasformazione in cellula tumorale. Il processo di trasformazione può essere dovuto all’attivazione permanente di fattori di crescita; al superamento dei checkpoint anche in assenza di fattori di crescita; a cicline over-espresse, sempre presenti; alla mancata attivazione del processo di apoptosi; al mancato funzionamento dell’inibizione da contatto cellula-cellula; all’attivazione permanente dell’enzima telomerasi, fondamentale nel determinare la vita o la morte delle cellule.

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La telomerasi permette di mantenere la lunghezza delle estremità dei cromosomi (i telomeri) che si accorciano a ogni divisione cellulare. L’accorciamento avviene normalmente nelle cellule sane, dove la telomerasi è inattiva, e determina, a un certo punto, la morte della cellula. Ma nei tumori l’enzima è attivo e fa sì che le estremità dei cromosomi mantengano sempre la stessa lunghezza, impedendo la morte cellulare. Svariate evidenze sperimentali suggeriscono che i tumori solidi sono generati e mantenuti da una piccola popolazione di cellule tumorali indifferenziate (il loro destino non è ancora stabilito) capaci di proliferare indefinitamente e di dare origine ad una progenie di cellule differenziate.

Questa sottopopolazione tumorigenica, presente all’interno della massa tumorale, è indispensabile per la crescita neoplastica perché genera tutte le altre cellule tumorali ed è coinvolta nella farmaco-resistenza: spesso, dopo la terapia, una minima parte di cellule può rimanere illesa, portando al ritorno della malattia dopo mesi o anni e formando metastasi. Sono state denominate cellule staminali tumorali (o inizianti il tumore) in quanto possiedono un potenziale proliferativo illimitato, la capacità di autorinnovarsi e di riprodurre il tumore umano in animali da sperimentazione e sono state individuate in tumori ematologici (leucemie) così come in quelli solidi (melanoma, glioblastoma, tumore al polmone, seno, pancreas e ovaio).

Ammettendo che le staminali tumorali sono le “madri” di tutte le cellule potenzialmente metastatiche che popolano la massa tumorale, solo distruggendole si potrà eliminare definitivamente il tumore: sono le radici del cancro e rappresentano, pertanto, il primo bersaglio da colpire. Fra le loro specialità c’è anche la veloce espulsione di farmaci e il riparo efficiente di danni provocati dalle radiazioni della radioterapia. Sono particolarmente tolleranti ai danni al DNA e non subiscono la senescenza (invecchiamento e impossibilità di proliferare) né apoptosi. Inoltre, le staminali tumorali si dividono poco e, di conseguenza, sono poco attaccabili dalla chemioterapia, che invece colpisce soprattutto le cellule che si dividono velocemente.

Le cellule staminali possono assumere fenotipo proliferativo o quiescente: nei tessuti normali, proliferando, contribuiscono all’equilibrio omeostatico del tessuto, mentre le cellule staminali dormienti si dedicano alla riparazione dei tessuti dopo l’insulto, resistono a stimoli citotossici e ripopolano il tumore dopo la terapia.  Dunque, la fase G0 del ciclo cellulare rappresenta un potenziale strumento essenziale tramite il quale il tumore resiste alle sfide esterne.  Le staminali tumorali quiescenti si trovano in uno stato metabolico a bassa energia, che consente di adattarsi in situazioni difficili come bassi livelli di ossigeno e scarsità di nutrienti (due condizioni che sono frequentemente incontrate dalle cellule neoplastiche).

L’identificazione delle cellule staminali tumorali ha profondamente influenzato l’approccio della ricerca oncologica nel tentativo di sviluppare terapie più efficaci, rappresentando il bersaglio elettivo per nuovi farmaci di precisione ed offrendo un vantaggio potenzialmente rivoluzionario nel trattamento del cancro in quanto la loro eliminazione potrebbe portare all’eradicazione del tumore. La maggior parte delle terapie anti-tumorali hanno come target le cellule maligne con un alto indice di proliferazione e, per questo motivo, questa strategia non è adatta per eliminare le staminali tumorali.

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Questo è un campo nuovo per la medicina personalizzata e non manca l’attenzione nei confronti di numerosi bersagli molecolari emergenti. Tra questi ci sono marcatori di superficie cellulare; molecole di segnalazione dell’auto-rinnovamento; molecole che impediscono la morte cellulare programmata, ovvero inibitori dell’apoptosi; molecole che conferiscono resistenza al danno al DNA e molecole coinvolte nel riparo del danno. Le lesioni indotte dalla radioterapia e chemioterapia con agenti che danneggiano il DNA hanno bisogno di essere riparate da vie di risposta al danno al DNA per permettere alle cellule cancerose di sopravvivere al trattamento. Il riparo del danno include arresto delle cellule in punti specifici del ciclo cellulare e il reclutamento di macchina del riparo del DNA per eliminare la lesione. La quiescenza non è uno stato passivo ma una condizione mantenuta attivamente e regolata da vie di segnalazione che permettono una rapida attivazione di cellule quiescenti e rientrare nel ciclo, per questo, la conoscenza di vie di segnalazione e fattori coinvolti nella quiescenza è un prerequisito per il successo di determinate strategie terapeutiche.

Sebbene il targeting specifico per le cellule staminali tumorali rappresenti una strategia attraente in quanto potrebbe abolire totalmente la recidiva, ulteriori studi sono incentrati sul capire i meccanismi coinvolti nella resistenza e determinare se le cellule responsabili della recidiva del cancro sono simili alle staminali tumorali che inizialmente alimentano il tumore o come risultato dell’acquisizione di resistenza. Poiché queste cellule collaborano con il microambiente tumorale per favorire la sopravvivenza e la resistenza alla chemioterapia, queste interazioni sono importanti per comprendere l’esito del trattamento e per fornire informazioni utili alla terapia. Individuati i processi e le caratteristiche su cui le cellule staminali tumorali basano la loro sopravvivenza si potranno sviluppare nuove terapie mirate che le colpiscano efficacemente senza danneggiare quelle normali.

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.