epatite B

Verso una cura per l’infezione da virus dell’epatite B

L’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) è una causa comune di malattia epatica a livello globale, con un carico sproporzionatamente elevato di casi nel Sud-Est asiatico, si aprono nuove strategie terapeutiche

Contenuti

Il virus dell’epatite B

Vaccini e farmaci che riducono i nuovi tassi di infezione e/o lo sviluppo di malattie del fegato

Terapie che migliorano la qualità della vita e la sopravvivenza delle persone infette

Obiettivo generale della terapia? Raggiungere una cura funzionale

Aziende mettono a punto strategie che riguardano sia il cccDNA che il DNA integrato

La HBV appartiene alla famiglia Hepadnaviridae. Contiene un genoma circolare di DNA di 3.2-kb che è impacchettato insieme alla polimerasi in nucleocapsidi virali che sono avvolti da proteine dell’involucro. Il virus dell’epatite B (HBV) è un virus del DNA epatotropo, non citopatico, che genera un DNA circolare, chiuso covalentemente (cccDNA), unico modello noto per la trascrizione dell’RNA pregenomico (pgRNA). Il cccDNA è un minicromosoma virale responsabile della persistenza del virus nel nucleo delle cellule infette. Ha una lunga emivita, e la sua attività trascrizionale è regolata epigeneticamente. La scarsa efficienza o l’incapacità degli attuali standard di cura di eliminare questi intermedi è un grave problema; il cccDNA può mantenere un’infezione cronica anche quando la soppressione prolungata della replicazione è realizzata dagli inibitori della polimerasi. Attualmente, non ci sono agenti in grado di sradicare completamente il cccDNA dal nucleo degli epatociti infetti, che costituisce una delle principali sfide per i nuovi approcci antivirali.

Sono disponibili vaccini e farmaci nucleosidici o nucleotidici che riducono sia i nuovi tassi di infezione sia lo sviluppo di malattie del fegato in persone positive all’HBV che aderiscono al trattamento soppressivo a lungo termine. Sebbene vi sia ancora un valore considerevole nell’ottimizzazione dell’accesso ai regimi di soppressione del virus, le comunità scientifiche e mediche hanno intrapreso un viaggio concertato per identificare nuovi farmaci antivirali e interventi immunitari volti a curare l’infezione. I meccanismi e gli obiettivi dei farmaci in fase di studio sono diversi; tuttavia, si riconosce universalmente l’importanza di affrontare la persistenza del DNA circolare chiuso covalentemente o DNA episomale, l’esistenza di HBV-DNA integrato nel genoma dell’ospite e l’antigene di superficie.

epatite B

Un’importante sfida è rinvigorire la risposta immunitaria all’interno del microambiente epatico, saranno necessarie le combinazioni di nuovi farmaci per curare l’infezione. L’HBV ha anche alcune importanti caratteristiche immunologiche che gli consentono di stabilire una persistente e cronica infezione che è difficile da sradicare. La replicazione negli epatociti passa inosservata al sistema immunitario ma la capacità di produrre e secernere una grande quantità di antigeni virali eliminano ed alterano progressivamente la funzionalità dei linfociti T e B specifici dell’HBV.

I principali antigeni virali presenti nel sangue sono: l’antigene “e” dell’epatite B (HBeAg), l’antigene del nucleo dell’epatite B (HBcAg) soggetto a modifiche post-traduzionali prima di essere secreto nella circolazione e l’antigene di superficie dell’epatite B sierica (HBsAg). Queste problematiche immunologiche rendono estremamente difficile ripristinare un livello di immunità specifica per l’HBV, in grado di controllare stabilmente l’infezione, nonostante la disponibilità di farmaci nucleosidici o nucleotidici (NUC) che bloccano efficacemente la trascrizione inversa e che costituiscono, insieme all’interferone alfa (IFN-α), l’attuale standard di cura.

Le terapie attuali migliorano la qualità della vita e la sopravvivenza delle persone infette sopprimendo al massimo la replicazione dell’HBV in modo prolungato e riducendo la necroinfiammazione epatica, con conseguente ritardo e/o riduzione dei tassi di insufficienza epatica, carcinoma epatocellulare (HCC) e altre complicazioni. Tuttavia, i loro effetti non sono sostenuti e, con l’eccezione di IFN-α, che raggiunge una soppressione stabile dell’HBV (misurata dalla perdita di HBsAg) nel 5-7% dei pazienti trattati, il trattamento NUC deve essere mantenuto per evitare la riattivazione dell’HBV e riacutizzazioni epatiche.

epatite BIl trattamento per l’HBV è raccomandato per i pazienti che presentano un profilo clinico virologicamente attivo e infiammatorio del fegato caratterizzato da fluttuazione o livelli stabilmente elevati di replicazione virale (HBV DNA) e di alanina aminotransferasi (ALT; un enzima rilasciato da epatociti morenti). Questi pazienti sono definiti come affetti da epatite B cronica (CHB) HBeAg-positiva o HBeAg-negativa.

L’obiettivo generale della terapia è raggiungere una cura funzionale, caratterizzata da una prolungata perdita di HBsAg in circolo durante I trattamenti; questa perdita è associata a un miglioramento del risultato clinico a lungo termine. Una cura funzionale include la remissione dell’infiammazione del fegato, una diminuzione in rischi di cirrosi e carcinoma epatocellulare e tassi di riattivazione della malattia più bassi. Pertanto, le linee guida per il trattamento hanno adottato la perdita di HBsAg, con o senza lo sviluppo di anticorpi anti-epatite B protein di superficie (anticorpi anti HBs), come finalità ideale per la terapia anti-HBV. L’obiettivo di qualsiasi nuova terapia è quello di aumentare il tasso di guarigione funzionale, che non è spesso raggiunto con i trattamenti attualmente disponibili.

È interessante notare che la scoperta e lo sviluppo di farmaci per l’infezione da HBV sono passati dal controllo del virus alla cura dell’infezione cronica. La rilevanza di malattie epatiche causate da infezione da HBV in tutto il mondo è grande, con circa 250 milioni di persone cronicamente infette. L’infezione cronica da HBV è particolarmente diffusa in Asia, in particolare in Cina. L’aumento degli investimenti nel settore della biotecnologia e l’aumento della domanda di innovazione nel settore dell’assistenza sanitaria nell’ambito del piano 2030 in Cina contribuiranno in modo significativo ai progressi in questo settore. Oltre al targeting cccDNA, l’altra sfida per stabilire una cura HBV è superare la disfunzione delle cellule B e/o T specifiche HBV, quindi la necessità di una risposta immunitaria insieme a strategie per aumentare l’immunità specifica HBV.

Il consenso crescente in tale campo è caratterizzato dalle combinazioni di nuovi meccanismi d’azione, quelli che prendono di mira il virus stesso e quelli che prendono di mira il sistema immunitario, probabilmente necessari per ottenere una cura funzionale. È probabile che le combinazioni che controllano ed eradicano le cellule infette sopprimano completamente la produzione di virus e l’infezione de novo e completamente la produzione di HBsAg (sia da cccDNA che da sequenze virali integrate) e inoltre potenzino adeguatamente il sistema immunitario per aumentare le risposte adattative specifiche dell’HBV; Il grado in cui si possono testare tutti gli aspetti delle combinazioni di farmaci è in qualche modo limitato preclinicamente dai modelli animali e clinicamente dalla necessità di avere farmaci disponibili in fasi di sviluppo.

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Un solido razionale scientifico degli studi clinici di questo ambito, si baserà sul comprendere qualsiasi potenziale tossicità durante lo sviluppo preclinico, esaminare gli eventi avversi nella clinica, valutare le potenziali interazioni farmaco-farmaco, affrontare il problema degli aumenti previsti di ALT e qualsiasi potenziale di epatotossicità, studiare inizialmente i pazienti senza malattia epatica avanzata come la cirrosi. Le modificazioni immunologiche indotte da eventi infiammatori epatici o antigeni virali dovrebbero pesare pesantemente nella selezione delle categorie di pazienti con CHB da trattare.

Molte strategie terapeutiche immunologicamente basate dovrebbero avere più possibilità di successo se testate su giovani pazienti affetti da CHB immunotolleranti perché questi individui hanno un’architettura epatica regolare, un’assenza di fattori immunosoppressori epatici generici e un repertorio di cellule T HBV-specifiche più conservato.

Chiaramente, le questioni di sicurezza dovrebbero essere prese in considerazione, in particolare quando vengono trattati pazienti giovani. Allo stesso modo il co-trattamento con NUC e altre nuove terapie immunologiche è auspicabile non solo perché il trattamento NUC riduce la produzione di nuovi virioni ma perchè iduce l’infiammazione nel fegato e come tale aumenta l’accessibilità e la funzionalità del target di cellule immunitarie HBV. Nuove strategie antivirali che prendono di mira il pool di cccDNA trascrizionalmente attivo e la produzione di HBsAg sono attualmente in fase di valutazione in modelli preclinici o studi clinici iniziali.

L’obiettivo è sopprimere I prodotti trascrizionali del cccDNA e quindi influenzare indirettamente il pool di cccDNA epatico o indirizzare direttamente il cccDNA per l’eradicazione o il silenziamento. Per l’HBsAg, sarà necessario considerare la sua produzione da cccDNA e HBV DNA integrato. Questi approcci non sono esclusivi e potrebbe essere necessario combinarli per ottimizzare l’effetto.

Diverse aziende stanno mettendo a punto strategie che riguardano sia il cccDNA che il DNA integrato che consentiranno di valutare se un ulteriore inibizione del virus infettivo e la produzione di HBsAg, in alcuni pazienti, si tradurrà in una cura funzionale. Tuttavia, potrebbero essere necessari anche approcci immunostimolatori per sinergizzare con l’effetto antivirale. Non è ancora noto se la cura dell’HBV richiederà la rimozione del virus dagli epatociti infetti, l’uccisione delle cellule infette o entrambi.

Laureato in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche presso l'Università degli Studi di Napoli Federico II con una tesi sulla progettazione di biosensori molecolari basati sul silicio poroso nanostrutturato e G-Quadruplex, fondatore e amministratore dal 2012 della pagina FB "Chimica Farmaceutica in pillole", è tra gli autori dell'ebook "Chimica Farmaceutica: Farmaci Sistemici - Lezioni del prof. Ettore Novellino" edito da FedOA press. Appassionato da sempre di Scienze, nutre diversi interessi tra i quali l'Astronomia.