Remdesivir

Remdesivir, promettente antivirale contro SARS-CoV-2

L’analogo nucleotidico della Gilead, sviluppato per l’Ebola, attivo su altri virus a RNA a singolo filamento compresi i coronavirus che causano MERS e SARS, è in fase di studio per infezioni da virus SARS-CoV-2.

Contenuti

Remdesivir, farmaco sperimentale (GS-5734) inibitore dell’RNA polimerasi RNA-dipendente

Due trial, lo studio SIMPLE di fase III di Gilead e lo studio clinico di fase III Trial Actt

Approccio ProTide Technology, tecnologia sviluppata all’Università di Cardiff

In corso in Italia, due studi randomizzati di fase III in aperto GS-US-540-5774 e GS-US-540-5773

Studio REMDACTA basato sul confronto della combinazione Actemra e Remdesivir con il solo antivirale + placebo

Tra i continui annunci di possibili cure farmacologiche che caratterizzano questo periodo pandemico, la voce più assordante è sicuramente quella dell’antivirale Remdesivir, farmaco sperimentale (GS-5734) inibitore dell’RNA polimerasi RNA-dipendente che ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti l’autorizzazione all’uso d’emergenza (EUA) per il trattamento endovenoso di pazienti ospedalizzati, adulti e pediatrici, con diagnosi di infezione SARS-CoV-2 sospetta o confermata in laboratorio e grave malattia COVID-19. Lo status di grave malattia riguarda tutti quei contagiati che presentano bassi livelli di ossigeno nel sangue (SpO2 ≤ 94%), o necessitano di ossigenoterapia/ventilazione meccanica. In un comunicato [1], l’azienda produttrice, la Gilead Science Inc., chiarisce che pur trattandosi di un farmaco non ancora approvato dalla U.S. FDA, in assenza di trattamenti alternativi adeguati, approvati o disponibili, Remdesivir ha dimostrato all’autorità regolatoria che i benefici noti e potenziali per il trattamento di questo virus, superano, allo stato attuale, i rischi noti e potenziali derivanti dal suo uso. La EUA avrà validità fino a quando sussisteranno le circostanze che ne giustificheranno l’utilizzo in emergenza, con la possibilità della stessa di essere rivista o revocata qualora dovesse essere accertato il non soddisfacimento dei criteri stabiliti per l’emissione. Ad evidenziarne i benefici, dati preliminari derivanti da due trial clinici, dopo che sulla rivista Lancet [2] un gruppo di ricercatori cinesi non era riuscito, date le molteplici difficoltà nell’arruolamento di pazienti, ad ottenere dal trattamento sperimentale risposte significative.

remdesivirI due trial di cui si parla sono lo studio SIMPLE  di fase III di Gilead [3] che ha valutato la sicurezza e l’efficacia su pazienti ospedalizzati con manifestazioni gravi di COVID-19, dei regimi posologici di Remdesivir a 5 e 10 giorni, evidenziando come risultato più importante, che un trattamento precoce e breve funziona meglio di uno più lungo, e uno studio clinico di fase III, controllato con placebo, del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) su oltre 1000 pazienti con sintomi moderati o gravi di COVID-19, chiamato Trial Actt [4]. Quest’ultimo ha dimostrato rispetto al braccio di controllo, oltre alla riduzione della mortalità del 31%, un più rapido recupero clinico e quindi un tempo di ospedalizzazione più breve.

Sebbene in questi studi non sia stato valutato alcun effetto significativo che l’antivirale avesse sulla carica virale, questi trials hanno ampiamente giustificato l’utilizzo di Remdesivir in emergenza, rendendo in parte giustizia ad anni di ricerca di uno dei tanti prodotti della ProTide Technology [5], una tecnologia sviluppata all’Università di Cardiff nei primi anni ’90, dal professor Chris McGuigan.

Progettato per favorire il passaggio di analoghi nucleotidici nella cellula, l’approccio tecnologico ProTide,  “Pro” da “pro-farmaco” e “Tide” da “analogo nucleotidico”, è in grado di conferire a questa molecola (così come fu con il Sofosbuvir, attivo contro il virus dell’Epatite C e approvato dall’FDA nel 2013) tramite opportune modifiche strutturali una lipofilia tale da permetterne sia l’ingresso all’interno dell’ambiente cellulare sotto forma di profarmaco, sia l’adeguata suscettibilità enzimatica necessaria a liberare l’attivo.

Tutto ciò è stato realizzato ingannando la cellula stessa in modo tale che potesse riconoscere il farmaco come sostanza endogena a causa della similarità strutturale con i nucleosidi cellulari. Sfruttando specifici trasportatori o diffondendo passivamente nelle cellule, queste molecole si prestano da substrato per due successivi step di fosforilazione da parte di enzimi chinasici per ottenere derivati di e tri-fosforilati. La forma di trifosforilazione in particolare è il vero bersaglio degli enzimi virali intracellulari, che sono necessari per la replicazione virale, in tal caso RNA polimerasi. A questo attacco, il virus reagisce attraverso vari stratagemmi sabotando la cellula infettata in modo tale da indurla a ridurre i livelli di chinasi (responsabili delle fosforilazioni sugli analoghi nucleosidici), ridurre la sintesi dei trasportatori di membrana, oppure attivare alcune fosfatasi come la 5’-nucleotidasi in modo da convertire il farmaco in derivati inattivi. Si realizza dunque una resistenza al farmaco. Tuttavia la somministrazione di analoghi nucleosidici fosforilati ha sempre mostrato limiti quali la scarsa stabilità all’interno del torrente sanguigno (defosforilazioni) e scarsa internalizzazione cellulare a causa della carica ionica. Un sensibile aumento della stabilità si ottenne riconvertendo il legame P-O dei derivati monofosfati in un legame P-CH2, rendendo così il farmaco più biodisponibile.

remdesivirA partire dal 1990, i ProTides hanno subito numerose implementazioni, portando alla sintesi ed al disfacimento di numerosi derivati, a partire dagli alchil ed aloalchil-esteri fosfati, alchilossi ed aloalchilossi fosforoamidati, ai fosforoamidati, lactil-derivati, diaril-fosfati, per arrivare infine agli arilossi-fosforamidati. L’applicazione di un R fenilico para-sostituito ed un R amminoestereo N-legato, portò una significativa svolta in termini di lipofilia ed efficacia, anche se ciò rallentava i meccanismi enzimatici idrolitici responsabili per la liberazione dell’attivo. Le reazioni idrolitiche che avvengono a carico del Remdesivir liberano il metabolita attivo, un analogo dell’adenosina ciano-sostituita sul Ribosio (GS-441524), che interferisce con l’RNA Polimerasi-RNA dipendente virale, fungendo da terminatore di catena o probabile mutageno, ma questo ancora è da chiarire e dimostrare. Le modifiche inerenti al gruppo fosfato e la scelta di opportuni sostituenti ha portato attualmente il Remdesivir ad essere l’unico antivirale con attività submicromolare su SARS-CoV-2 ad aver conosciuto uno sviluppo clinico avanzato.

In Italia sono in corso i due studi GS-US-540-5774 e GS-US-540-5773: studi randomizzati di fase III in aperto, promossi da Gilead Sciences nei Paesi con il maggior numero di casi di COVID-19 diagnosticati, che arruolano pazienti con malattia moderata o severa. I dati raccolti serviranno a far avanzare le conoscenze scientifiche non solo in merito a efficacia e sicurezza di questa molecola, ma più in generale sul virus.  Il remdesivir è inoltre incluso in uno dei bracci di trattamento dello studio Solidarity, uno trial randomizzato in aperto basato su un protocollo adattativo OMS (WHO R&D Blueprint novel Coronavirus COVID-19 Therapeutic Trial) per confrontare vari trattamenti in pazienti ospedalizzati.

Di recente attualità, la neonata collaborazione di Gilead Sciences con un’altra big, la Roche, per lanciare uno studio, dal nome REMDACTA, di 450 pazienti basato sul confronto di una combinazione Actemra (Tocilizumab, inibitore IL-6) e Remdesivir con il solo antivirale + placebo, in soggetti che presentano una polmonite da COVID-19. Actemra è stato originariamente approvato dalla FDA nel 2010 per trattare l’artrite reumatoide, ma il suo potenziale nel ridurre le pericolose reazioni immunitarie è emerso durante lo sviluppo dei due trattamenti CAR-T approvati dalla FDA per il cancro, Novartis ‘Kymriah e Yescarta di Gilead. Nel 2017, la FDA ha approvato Actemra per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine – una reazione immunitaria potenzialmente mortale – in pazienti affetti da cancro che ricevono cellule CAR-T. In particolare REMDACTA, ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza suddette utilizzando Actemra/RoActemra, ossia l’anti-IL-6 disponibile in formulazioni sia endovenose (IV) che sottocutanee (SC).  Gli endpoint primari e secondari di questo trial comprendono lo stato clinico, la mortalità, la ventilazione meccanica e le variabili di terapia intensiva. I pazienti saranno seguiti per 60 giorni dopo la randomizzazione. La combo di queste due categorie di farmaci è l’ultima di una serie di iniziative COVID-19 che Roche sta perseguendo. La società fa anche parte di un programma di sviluppo di vaccini accelerato gestito dal National Institutes of Health.

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In attesa di ulteriori aggiornamenti e con la speranza che la ricerca offra risposte sempre più valide contro questo coronavirus che ha sconvolto gli scenari sanitari, politici e socioeconomici del pianeta, non ci resta che offrire il nostro contributo, come sempre, attraverso misure di distanziamento, igiene personale e l’utilizzo di dispositivi di protezione individuale.

Laureato in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche presso l'Università degli Studi di Napoli Federico II con una tesi sulla progettazione di biosensori molecolari basati sul silicio poroso nanostrutturato e G-Quadruplex, fondatore e amministratore dal 2012 della pagina fb "Chimica Farmaceutica in pillole", è tra gli autori dell'ebook "Chimica Farmaceutica: Farmaci Sistemici - Lezioni del prof. Ettore Novellino" edito da FedOA press. Appassionato da sempre di Scienze, nutre diversi interessi tra i quali l'Astronomia.