beta talassemia

La medicina di precisione per l’Anemia Mediterranea

La terapia genica è la grande strategia terapeutica del futuro su cui la ricerca scommette per restituire la vita a chi soffre di beta-talassemia: sostituire il gene difettoso che la causa è possibile!

Contenuti

I globuli rossi e l'emogolobina: cosa sono e da cosa sono composti

Storia scientifica delle talassemie

In che modo si contraggono le talassemie

Le principali terapie ed i loro obiettivi

Nuove speranze per i soggetti con beta-talassemia fornite dalla terapia genica

I globuli rossi (eritrociti) sono cellule dalla caratteristica forma a disco biconcavo che hanno origine dalle staminali ematopoietiche del midollo osseo e, grazie all’emoglobina, trasportano ossigeno dai polmoni verso i tessuti e anidride carbonica dai tessuti ai polmoni. La loro vita media è di 120 giorni, durante la quale viaggiano nei vasi sanguigni, passando da un microambiente all’altro e alterando la loro fisiologia. Quando invecchiano vanno incontro a cambiamenti che riducono le loro capacità vitali, vengono catturati da cellule specializzate che li divorano e riciclano i loro componenti. L’emoglobina, viene smembrata e il ferro che contiene viene recuperato, trasportato al midollo osseo da proteine chiamate transferrine e utilizzato per la produzione di nuovi eritrociti.

L’emoglobina è composta da quattro catene proteiche: due di alfa-globina e due di beta-globina. Quando le quattro subunità si uniscono a formare la proteina dell’emoglobina, creano una specie di tasca al cui interno si trova un’altra molecola, molto più piccola, chiamata gruppo eme, composto anche da ferro. Il gruppo eme è quello a cui si legano l’anidride carbonica e l’ossigeno.

Se gli esami del sangue di routine rivelano un livello di emoglobina inferiore alla norma (13 g/dl nell’uomo e 12 g/dl nella donna) significa che il soggetto presenta un numero basso di globuli rossi e viene definito anemico. L’anemia può avere molte cause diverse: carenze vitaminiche, sanguinamento eccessivo, malattie croniche e cause ereditarie. Quando insorgono mutazioni nel gene HBB dell’emoglobina la produzione di qualsiasi catena di beta-globina viene impedita e questa mancanza porta ad una ridotta quantità di emoglobina funzionale che impedisce il corretto sviluppo dei globuli rossi. Questa è una condizione patologica chiamata beta-talassemia (o anche Anemia Mediterranea, Malattia di Cooley, Talassemia Major).

beta talassemia

Un tempo, il Mar Mediterraneo era indicato con il termine greco talassa e da qui ha origine la denominazione di questa classe di patologie, diffusa principalmente nei Paesi del bacino del mediterraneo, ma presente con minore frequenza anche nel sud-est asiatico, nel Pacifico Meridionale, nel Medio Oriente e in alcune zone dell’India.

La storia scientifica delle talassemie inizia nel 1925, quando due pediatri statunitensi ne hanno identificato il quadro patologico, studiando i sintomi di loro pazienti che presentavano: anemia, ingrossamento della milza e fegato, presenza di leucociti e globuli anemici, allargamento delle ossa del cranio e della faccia, alterazioni delle ossa lunghe e scolorimento della pelle. Due ematologi italiani, hanno poi dimostrato che un individuo nasce malato di anemia mediterranea solo se entrambi i genitori sono portatori sani del gene responsabile della malattia. L’accumulo di prodotti difettosi all’interno del globulo rosso provoca il danneggiamento della membrana, seguita dalla precoce e diffusa distruzione dei globuli rossi e la conseguente comparsa di una carenza ed uno stato di anemia. Sono state identificate oltre 200 mutazioni nel gene β-globinico che portano ad una ridotta o totale assenza di produzione della catena globinica e di conseguenza al manifestarsi della beta-talassemia.

L’unico modo per contrarre la talassemia è ereditare uno o più geni di emoglobina difettosi dai propri genitori. Si tratta, dunque, di una malattia ereditaria trasmessa quando entrambi i genitori sono portatori del difetto: trasmissione autosomica recessiva. Quando entrambe le copie (materna e paterna) del gene sono difettose (condizione detta omozigosi) il figlio della coppia avrà il 25% di probabilità di ereditare entrambi i geni difettosi e quindi sviluppare la più grave forma di malattia, la Talassemia Major. Per le coppie a rischio esiste una tecnica di diagnosi prenatale, la celocentesi, che permette di sapere, già dal 2° mese di gestazione lo stato di salute del feto, con risultati attendibili. Le persone che possiedono una sola copia alterata del gene sono dette eterozigoti che, in genere, non presentano alcun sintomo, o sintomi molto lievi e sono i portatori sani della malattia. A seconda del profilo genetico la beta-talassemia si può distinguere in tre forme: talassemia major (Anemia Mediterranea o Morbo di Cooley), è la forma più grave della malattia. I sintomi appaiono presto, tra i 6 mesi e i due anni di vita del bambino; talassemia intermedia che comprende un vasto spettro di manifestazioni cliniche che vanno da forme più lievi indipendenti dalle trasfusioni ad altre molto simili alla Major. La comparsa dei sintomi si ha tra i 2 ed i 6 anni di vita e i bambini hanno difficoltà di crescita e di sviluppo; talassemia minor, anche chiamata eterozigosi.

 

beta talassemia

Dal punto di vista clinico le forme rilevanti sono quelle intermedie e la major. Senza cure, il paziente talassemico perde rapidamente emoglobina e globuli rossi, e il midollo osseo non è in grado di sopperire a questa continua distruzione. Senza globuli rossi ed emoglobina la fornitura di ossigeno a tutti gli organi e i tessuti dell’organismo viene progressivamente a esaurirsi, determinando una condizione incompatibile con la vita. La malattia è quindi mortale, a distanza di settimane o mesi dalla nascita, in funzione della sua gravità.  L’evoluzione della terapia nel trattamento dell’anemia mediterranea ha completamente trasformato nel tempo la storia di questa malattia, portandola da una sventura rapidamente fatale a una condizione compatibile con una lunga sopravvivenza e con una qualità di vita molto buona.

Obiettivo principale delle terapie è quello di ristabilire i corretti livelli di emoglobina e per farlo esistono tre possibilità. La soluzione più istintiva per rimediare al problema è quella delle trasfusioni di sangue. L’immissione di globuli rossi funzionanti permette al paziente di avere un sangue circolante adeguato per le esigenze dell’organismo (mediamente due trasfusioni al mese). Ovviamente questa procedura costituisce un rimedio transitorio: i nuovi globuli rossi si legano comunque all’emoglobina alterata, prodotta dal midollo osseo e subiscono invariabilmente il processo di distruzione precoce. Sono necessarie, quindi, continue trasfusioni, per tutta la vita. Questo rimedio presenta il problema dell’accumulo di ferro che si libera dall’emoglobina, passa nel circolo sanguigno e va a depositarsi in vari organi (fegato, cuore, pancreas) danneggiandone la fisiologia. La perdita di funzione cardiaca è la principale causa di mortalità nei malati talassemici. Una soluzione al problema dei depositi di ferro è fornita da farmaci in grado di legarsi a questo metallo circolante, i ferrochelanti, e il ferro legato viene poi smaltino con le urine.

La seconda via è rappresentata dal trapianto di midollo osseo da donatore, una cura non sempre percorribile in quanto meno del 40% dei pazienti possiede un donatore compatibile. Si tratta della sostituzione di un midollo osseo malato e non funzionante, con cellule staminali sane in grado di rigenerare tutte le cellule del sangue, ricostituendo le normali funzioni ematologiche e immunologiche. Il trapianto di midollo è ritenuto una metodica rischiosa che può essere valutata in caso di presenza di un donatore HLA identico ed in assenza di complicanze d’organo. Alcuni geni controllano l’espressione di molecole presenti sulla superficie della maggior parte delle cellule del nostro corpo, caratteristici per ogni individuo e il sistema immunitario riconosce le proprie cellule normali e reagisce contro quelle estranee o addirittura contro le proprie, se modificate.

beta talassemia

Nell’uomo il gruppo di geni che controlla il riconoscimento dei vari tessuti dell’organismo è definito sistema HLA (Humain Leucocyte Antigen). Gli antigeni codificati da tali geni sono i principali responsabili del rigetto dei trapianti. Se un tessuto trapiantato non ha le molecole HLA uguali a quelle del ricevente, il trapianto viene distrutto dalla reattività immunitaria. Per questo motivo prima di eseguire un trapianto è necessario accertate che il ricevente e il donatore abbiamo le stesse molecole HLA.

Nuove speranze per i soggetti con beta-talassemia sono fornite dalla terapia genica, che prevede l’inserimento del gene funzionante all’interno delle cellule malate. Si tratta di una terapia che fa in modo che il gene dell’emoglobina malato venga sostituito da un gene sano: quest’ultimo, viene modificato in laboratorio e poi veicolato all’interno delle cellule del midollo. Una terapia genica arrivata alla fase III di sperimentazione è a base di cellule autologhe (provenienti dallo stesso organismo) CD34+ (marcatore di cellule staminali ematopoietiche) che codificano il della β A-T87Q-globina. Le cellule sono prelevate dal paziente mediante un processo chiamato aferesi, ingegnerizzate in laboratorio mediante un vettore lentivirale in grado di inserire il gene in questione. Questa fase è chiamata trasduzione. Prima che le cellule modificate siano somministrate mediante infusione, il paziente viene sottoposto a chemioterapia per preparare il suo midollo osseo a ricevere cellule modificate che a questo punto trasportano il gene della β A-T87Q globina, eliminando quelle difettose. Una volta introdotto il gene funzionante il paziente è potenzialmente in grado di produrre emoglobina, infatti, dopo l’attecchimento delle nuove cellule e il raggiungimento dell’indipendenza dalle trasfusioni gli effetti del trattamento dovrebbero essere permanenti.

C’è ancora tanta strada da fare per ottimizzare i protocolli e migliorare la qualità di vita dei pazienti costretti a superare gli ostacoli che questa patologia gli presenta, ma le premesse fanno ben sperare. La terapia genica, dunque, quando arriverà ad essere la strategia di cura principale per la beta-talassemia, rivoluzionerà la vita dei soggetti che la dovranno combattere.

Credere nella scienza significa credere nel futuro (cit. U. Veronesi)

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.