anticorpi monoclonali

La guerra immunologica degli anticorpi monoclonali

Aumenta rapidamente il numero delle patologie che possono essere tenute sotto controllo grazie alle innovazioni dell’ingegneria genetica. Gli anticorpi monoclonali, il cosiddetto vaccino passivo, rappresentano una grande risorsa anche nella gestione del COVID-19

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La terapia bersaglio è alla base della medicina di precisione. Si tratta di una strategia farmacologica che si potenzia man mano che i ricercatori acquisiscono informazioni riguardanti i cambiamenti del DNA e le proteine che guidano determinate patologie, rendendo possibile progettare trattamenti promettenti che prendono di mira determinate componenti cellulari.

Una delle armi sempre più utilizzate consiste negli anticorpi monoclonali (monoclonal antibodies – mAbs), che rappresentano uno dei prodotti del settore dell’industria biofarmaceutica con la più ampia e rapida crescita. Le loro attuali principali applicazioni terapeutiche sono: l’oncologia, le malattie infiammatorie croniche e le infezioni.

Si tratta di immunoglobuline (Ig) identiche, generate, in laboratorio, mediante tecniche di ingegneria genetica da un singolo clone di cellule B (linfociti B). Immaginiamo un anticorpo come una “Y”, con due diverse catene amminoacidiche che riconoscono siti di legame unici, su un singolo antigene, ovvero, una sostanza che induce l’attivazione del sistema immunitario. La derivazione da un singolo clone di cellule B e il successivo targeting di un singolo epitopo (parte dell’antigene che lega l’anticorpo specifico) è ciò che differenzia gli anticorpi monoclonali dagli anticorpi policlonali.

La generazione di anticorpi monoclonali inizia con lo stimolo di una forte risposta immunitaria. Questo processo richiede la raccolta dei linfociti B, che vengono immortalizzati, selezionati per un’espressione appropriata, espansi e preservati. Le cellule produttrici di anticorpi sono presenti nella milza o nei linfonodi, e dal momento che le cellule della milza hanno tempi di sopravvivenza limitati in coltura cellulare mantenuta in laboratorio (in vitro), richiedono la fusione con mielomi, cellule B cancerose, per creare un ibrido immortalizzato che, in vitro, può essere sottoposto a tempi di processamento maggiori. La popolazione di cellule che sopravvivono al processo di selezione è eterogenea e contiene sia cloni specifici per l’antigene bersaglio sia cloni che producono anticorpi con specificità irrilevante.

anticorpi monoclonali

Un anticorpo, quindi, si lega a una specifica molecola (antigene) sulla superficie di una cellula “problematica”, che desta particolare attenzione, e funge da magnete che attrae molecole che combattono le malattie o innesca la distruzione cellulare da parte di altri processi tipici del sistema immunitario.

Le cellule cancerose possono superare il sistema immunitario, evitando di essere rilevate o bloccando la reazione immunologica. In questo caso, gli anticorpi monoclonali, fungendo da anticorpi sostitutivi, sono in ​​grado di ripristinare, potenziare o imitare l’attacco del sistema immunitario alle cellule tumorali. Sono progettati per legarsi agli antigeni che sono generalmente più numerosi sulla superficie delle cellule tumorali rispetto alle cellule sane e sono progettati per funzionare in modi diversi.

Il farmaco può rivestire le cellule da eliminare in modo da essere rilevate più facilmente e mirate alla distruzione; alcuni anticorpi monoclonali possono innescare una risposta del sistema immunitario che distrugge la parete esterna (membrana) di una cellula cancerosa; possono bloccare la connessione tra una cellula cancerosa e le proteine ​​che promuovono la crescita cellulare, un’attività necessaria per la crescita e la sopravvivenza del tumore; possono prevenire la crescita dei vasi sanguigni, quindi impedire la crescita di un tumore;  possono attaccare direttamente le cellule tumorali e indurla ad autodistruggersi; possono essere progettati come veicolo di rilascio per altri trattamenti. Le cellule cancerose possono diventare resistenti alla terapia bersaglio, per questo è preferibile che vengano utilizzati diverse strategie terapeutiche simultanee e sinergiche.

Un aspetto tanto complesso quanto innovativo consiste nel legame di un anticorpo ad una piccola particella radioattiva, così da essere in grado di trasportare il trattamento con radiazioni direttamente alle cellule tumorali, riducendo al minimo l’effetto delle radiazioni sulle cellule sane. Questa variazione della radioterapia standard per il cancro è chiamata radio immunoterapia.

Questi anticorpi possono essere attaccati anche ad un farmaco chemioterapico per somministrare il trattamento direttamente alle cellule tumorali evitando le cellule sane; possono legare il cancro e le cellule immunitarie, in quanto alcuni farmaci combinano due anticorpi monoclonali, uno che si lega a una cellula cancerosa e uno che si lega a una specifica cellula del sistema immunitario. Questa connessione può promuovere attacchi del sistema immunitario alle cellule tumorali. Alcuni farmaci a base di anticorpi monoclonali fanno parte dei piani di trattamento standard. Altri sono ancora sperimentali.

Facendo riferimento ad un argomento attuale, gli anticorpi monoclonali potrebbero anche avere successo nel prevenire l’infezione da SARS-CoV-2, come un’alternativa alla vaccinazione per le persone che non possono prendere un vaccino o che necessitano di un vaccino più immediato.

anticorpi monoclonali

SARS-CoV-2 è un virus caratterizzato dalla proteina Spike sulla sua superficie che lo aiuta ad attaccarsi ed entrare nelle cellule umane. Sono stati sviluppati diversi anticorpi monoclonali per legarsi alla proteina, cercando di impedire al virus di invadere le cellule umane. La proteina “S”, che decora la superficie virale creando una sorta di corona, contiene una porzione che è in grado di ancorarsi alla proteina umana ACE2 presente nelle nostre cellule, consentendo l’ingresso del virus all’interno della cellula umana dando il via all’infezione. L’anticorpo che si lega alla proteina del virus, crea un ingombro spaziale che non gli consente di ancorarsi alle nostre cellule e così viene riconosciuto come estraneo dal sistema immunitario, che inizia la distruzione.

Studi clinici sono in corso e le aziende stanno lavorando per prolungare l’emivita (tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica di un farmaco) in vivo di questi farmaci e per consentirne la somministrazione. I risultati promettenti di due studi clinici provengono da Eli Lilly e Regeneron, aziende di biotecnologie e biofarmaceutica.

Il mix di anticorpi di Regeneron (Casirivimab/Imdevimab), stando ai dati di alcuni studi preliminari, potrebbe ridurre la carica virale in pazienti con COVID-19, non ospedalizzati. Gli anticorpi monoclonali Bamlanivimab/Etesevimab di Eli Lilly, secondo i risultati della sperimentazione di Fase 3, riducono il rischio di ospedalizzazione e morte del 70% in pazienti ad alto rischio.

A febbraio la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizzato l’uso in situazioni di emergenza di Bemlanivimab ed Etesevimab, da somministrare insieme per il trattamento del virus, in pazienti adulti e pediatrici che risultano positivi al SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progredire verso un’infezione grave.

In uno studio clinico su pazienti positivi, ad alto rischio di progressione della malattia, una singola infusione endovenosa di Bemlanivimab ed Etesevimab ha ridotto significativamente il ricovero e il decesso correlati a COVID-19 durante 29 giorni di follow-up rispetto al placebo.

Come è giusto che sia, la sicurezza e l’efficacia di questa terapia sperimentale per l’uso nel trattamento dell’infezione virale continuano ad essere monitorate e valutate. E’ motivo di dibattito in Italia l’approvazione sull’utilizzo di questo tipo di farmaci; è richiesta cautela per raccogliere dati certi sull’efficacia e la sicurezza terapeutica, attualmente solo preliminari.

Secondo un comunicato AIFA, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha avviato la revisione dei dati ad oggi disponibili sull’uso degli anticorpi monoclonali per il trattamento di pazienti positivi all’infezione da Cov-Sars-2 che non richiedono supplementazione di ossigeno, ma che sono ad elevato rischio di progressione verso la forma grave di COVID-19.

Il comitato ha condotto due revisioni distinte: una per il cocktail Casirivimab/Imdevimab (Regeneron) e l’altra per Bemlanivimab/Etesevimab (Eli Lilly).

anticorpi monoclonali

Così facendo, l’EMA potrà fornire un parere scientifico a livello europeo in grado di supportare un’eventuale decisione a livello nazionale di utilizzare gli anticorpi, in caso di estrema necessità, prima che sia concessa un’autorizzazione formale.

Le revisioni in oggetto sono conseguenza di risultati preliminari di entrambi gli studi che indicano che il cocktail anticorpale ha ridotto la carica virale (quantità di virus presente nella parte profonda del naso e della gola) in misura maggiore rispetto al placebo (trattamento fittizio), con una conseguente diminuzione di ricoveri correlati a COVID-19.

Il comitato esaminerà anche l’uso di Bemlanivimab in monoterapia, in quanto, da solo, potrebbe essere in grado di ridurre la carica virale e di apportare benefici clinici.

Ad oggi, sappiamo che è stato firmato il decreto che autorizza la distribuzione degli anticorpi monoclonali prodotti da Regeneron e Eli Lilly. La commissione tecnico scientifica (CTS) dichiara che possa essere opportuno offrire un’opzione terapeutica ai soggetti non ospedalizzati che, pur avendo una malattia lieve/moderata, risultano ad alto rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19 con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte. Si tratta di casi a rischio per cui attualmente non sono disponibili trattamenti standard efficaci, migliorando la gestione dell’infezione.

La vaccinazione rimane il metodo migliore per la profilassi del COVID-19 (immunizzazione attiva), ma gli anticorpi monoclonali potrebbero avere un importante ruolo nel caso di soggetti immuno-compromessi che non sono in grado di sviluppare anticorpi post-vaccino o in soggetti non ancora vaccinati con alto rischio di infezione. Grazie alla medicina di precisione vengono forniti sempre nuovi spunti per migliorare le condizioni di salute e le aspettative di vita di chi è coinvolto nella lotta contro una patologia.

Ho conseguito la laurea magistrale in Medical Biotechnology and Molecular Medicine, presso l’Università degli Studi di Milano, corso di laurea svolto interamente in lingua inglese. Da sempre appassionata alla medicina e alla disciplina biomedica, ho frequentato per un anno un laboratorio di ricerca presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, portando avanti il progetto di tesi relativo al tumore al seno HER2+. Attualmente lavoro come borsista di ricerca presso il Centro Cardiologico Monzino. Per me è importante leggere ed approfondire argomenti scientifici e trovo che la divulgazione scientifica debba essere svolta seriamente, evitando di fare arrivare messaggi sbagliati su temi così delicati.