ipospadia

Ipospadia: cos’è, cause, sintomi e terapia


A cura di Giusy Minutolo

L’ipospadia è un difetto congenito in cui il meato uretrale assume una posizione anomala sulla superficie ventrale del pene, che può variare da quella in prossimità del glande a quella localizzata nel perineo. Insorge per un’incompleta fusione mediana delle pieghe uretrali, un arresto della virilizzazione del tubercolo genitale e un insufficiente sviluppo tissutale della porzione ventrale dell’organo.

Ciò causa variazioni anatomiche aberranti descritte in precedenza come “complesso ipospadia”; ognuna può presentarsi in maniera isolata o in associazione:

  • l’orifizio uretrale ectopico,
  • le chordee, un tessuto fibroso retraente che provoca l’incurvamento ventrale del pene,
  • un prepuzio detto a “grembiule”, caratterizzato da cute eccedente in sede dorsale e carente in quella ventrale.2

Altre alterazioni sono:

  • la mancata formazione dell’uretra anteriore, del corpo spongioso, del glande e del prepuzio;
  • la schisi ventrale del prepuzio detto a “orecchie di cane”;
  • l’apertura ventrale del glande;
  • lo scroto bifido, vulviforme o trasposto.

Esiste anche la variante denominata ipospadia senza ipospadia, che consiste nello sbocco dell’uretra in sede fisiologica e nella deviazione del corpo penieno. Il megameato è un’anomalia abbastanza singolare per la posizione coronale del meato, l’integrità del prepuzio e l’apertura della fossa navicolare.

Cenni di embriologia

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Figura 1. Abbozzi dei genitali esterni maschili alla quinta settimana di sviluppo. L’immagine modificata è stata tratta da: Barbieri M, Carinci P. Lo sviluppo sessuale. In: Barbieri M, Carinci P. Embriologia, 2a ed. Milano: Casa Editrice Ambrosiana. 1997; 43.

 

I genitali esterni si formano tra la settima e la quattordicesima settimana di gestazione. Intorno alla quinta e alla sesta settimana, il tubercolo genitale emerge davanti al seno urogenitale, mentre le pieghe urogenitali si espandono in posizione caudale. Tra queste si crea la placca uretrale (Fig. 1).

Circa all’ottava settimana, i testicoli fetali incominciano a produrre testosterone, l’ormone che interviene nel processo di fusione mediale delle pieghe genitali interne. Si genera così una struttura tubulare che collega il seno urogenitale alla base del glande (Fig. 2).

Circa alla decima settimana il tubercolo genitale si allunga e dà origine all’asta del pene, sulla cui estremità si sviluppa il glande.

Verso la fine del primo trimestre, i bordi di questo solco si fondono sulla parte centrale del pene per costituire l’uretra peniena.Contemporaneamente le pieghe urogenitali endodermiche subiscono uno stiramento che determina la formazione di un solco o doccia urogenitale.

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Figura 2. Abbozzi dei genitali esterni maschili all’ottava settimana di sviluppo. L’immagine modificata è stata tratta da: Barbieri M, Carinci P. Lo sviluppo sessuale. In: Barbieri M, Carinci P. Embriologia, 2a ed. Milano: Casa Editrice Ambrosiana. 1997; 43.

 

Dopo il quarto mese di gestazione, l’uretra balanica inizia a formarsi secondo fasi ancora da accertare. Alcuni scienziati sostengono che si genera un cordone di cellule ectodermiche sulla superficie balanica e prolifera dall’esterno all’interno, fino a fondersi con l’uretra peniena. Infine si canalizza per dare origine all’uretra balanica, si connette con quella peniena e ne permette lo sbocco. Altri invece confutano la precedente e promuovono la teoria dell’invaginazione endodermica. Affermano che tutta l’uretra proviene dall’endoderma del seno urogenitale e si differenzia poi in epitelio squamoso stratificato. Si ritiene che questi ultimi processi possano spiegare l’insorgenza dell’ipospadia glandulare e coronale. Mentre lo sviluppo dell’uretra balanica procede, un altro gruppo di cellule si dispone a creare il prepuzio, uno strato di tessuto che riveste il glande (Fig. 3).

Avvenuta la fusione delle pieghe urogenitali esterne in senso prossimo-distale, il tessuto mesenchimale va incontro a proliferazione, di cui una parte circonda l’uretra e dà origine al corpo spongioso del pene,  l’altra delimita l’asta del pene e forma i due corpi cavernosi. Qualsiasi fattore in grado di interrompere le regolari fasi embriologiche può causare l’ipospadia.

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Figura 3. Il differenziamento dei genitali esterni maschili dagli abbozzi primitivi. L’immagine modificata è stata tratta da: Barbieri M, Carinci P. Lo sviluppo sessuale. In: Barbieri M, Carinci P. Embriologia, 2a ed. Milano: Casa Editrice Ambrosiana. 1997; 52.

 

Epidemiologia

La prevalenza dell’ipospadia è variabile da 2,0 a 43,2 su 10.000 nati. Ciò dipende sia dai fattori di rischio genetici e/o ambientali presenti nella regione geografica di riferimento sia dalle norme di rilevazione attuate da ogni registro di malformazioni congenite.

Eziopatogenesi

L’eziopatogenesi è ancora sconosciuta,perché gli studi hanno riportato risultati contrastanti. S’ipotizza una suscettibilità individuale genotipo-dipendente di una sotto popolazione d’individui esposti ad agenti lesivi ambientali.

Il danneggiamento dei geni e delle vie di segnalazione molecolari è stato accertato. I fattori di rischio per l’ipospadia sono:

  • un’anomalia della regione sessuale sul cromosoma Y (Sex determining Region of the Y chromosome – SRY),
  • le mutazioni dei geni che codificano per il recettore per gli androgeni (androgen receptor – AR), per il recettore per gli estrogeni 1 e 2 (estrogen receptor 1 and 2 – ESR1 ed ESR2) e per gli enzimi che metabolizzano gli androgeni,
  • le alterazioni delle proteine e dei rispettivi recettori appartenenti alle famiglie del fattore di crescita dei fibroblasti (fibroblast growth factor – FGF) e delle proteine morfogenetiche dell’osso (Bone morphogenetic proteins – Bmp),
  • le modificazioni dei geni homeobox HOXA4 e HOXB6.8

E’ stato riscontrato che l’ipospadia può presentare una certa familiarità. L’ereditarietà può essere monogenica o multifattoriale. Nel 7% dei casi la patologia si riscontra anche nei padri dei pazienti e può trasmettersi anche a parenti più lontani, ma il rischio è più basso. I fratelli possono esserne predisposti se il paziente ha avuto la forma più grave d’ipospadia, suggerendo la presenza di altri fattori ancora da accertare.La cito cheratina 17 (CK 17) è un marker delle cellule staminali epiteliali ed è espresso nella placca uretrale. Una sua disfunzione potrebbe essere correlata alla malformazione. Altre molecole coinvolte nell’organogenesi dei genitali sono E-caderina, p63, CK 7, CK 8, CK 13 e l’uroplachina III.

L’ipospadia è associata a oltre 200 sindromi genetiche come la WARG (tumore di Wilms, aniridia, anomalie dell’apparato urogenitale, ritardo mentale), la sindrome di Denys-Drash (malformazioni genitourinarie e predisposizione al tumore di Wilms) e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz (malformazioni cardiache, polmonari, renali, gastrointestinali e genitali).

Sono stati identificati alcuni agenti chimici che compromettono il normale sviluppo dei genitali esterni maschili e danneggiano la funzione delle cellule del Leyding fetali e adulte nel produrre e secernere testosterone.13

Oggetto di recente trattazione sono gli interferenti endocrini (Endocrine Disrupting Chemicals – EDCs), cioè sostanze che sovvertono l’equilibrio ormonale di un organismo. Nel caso specifico, l’esposizione intrauterina a essi provoca uno sbilanciamento tra estrogeni e androgeni tale da portare all’ipospadia,correlata talvolta alla sindrome disgenetica testicolare (testicular dysgenesis syndrome – TDS) che comprende anche il criptorchidismo, il cancro testicolare e il peggioramento dei parametri spermatici.

Gli EDCs sono i pesticidi, gli erbicidi, i prodotti industiali quali alcuni ftalati e bisfenolo A, gli steroidi anabolizzanti, le diossine, i bifenili policlorinati,15 i metalli pesanti quali cadmio, piombo e mercurio, gli idrocarburi policiclici aromatici. Si rintracciano ovunque, in particolare nel cibo, nell’acqua potabile, e in alcune attività antropiche.

Secondo una recente ricerca, gli EDCs aumentano l’incidenza d’ipospadia anche nei neonati senza alcun polimorfismo genetico di suscettibilità, confermando l’ipotesi della loro azione deleteria soprattutto durante le fasi più vulnerabili dello sviluppo embriologico.

Sono correlati all’insorgenza dell’ipospadia anche altri fattori come il basso peso alla nascita, il ritardo di crescita intrauterina, anomalie placentali, ipertensione materna e preeclampia.

Classificazione

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Figura 4. La classificazione dell’ipospadia rappresentata graficamente in base alla posizione approssimativa, a sinistra, o precisa, a destra. L’immagine è stata tratta e modificata da: Marrocco G, Grammatico P, Vallasciani S, et al. Environmental, prenatal and gestazional factors that influence the occurrence of hypospadias in male patients. J Pediatr Urol Feb 2015; 11(1):13.

 

Esistono due tipi di classificazione.

Una è topografica ed è basata sulla localizzazione del meato uretrale in senso anteroposteriore dopo aver rimosso l’incurvamento penieno (Fig. 4 e 5):

  • anteriore o distale. Il meato si trova in prossimità del glande, (balanica, coronale) o nella parte più distale del corpo del pene (corpo penieno distale). Rappresenta il 70-80% dei casi;
  • media o mediopeniena. L’orifizio uretrale è situato in un punto del corpo penieno medio. Si riscontra nel 15-20% dei pazienti;
  • posteriore o prossimale. Si divide in corpo penieno prossimale, penoscrotale, scrotale e perineale. È una forma d’ipospadia molto rara.

Nonostante sia d’immediata comprensione e di maggiore utilità per i chirurghi, non descrive appropriatamente la serietà del difetto anatomico.

Pertanto, è stata definita un’altra classificazione a tale scopo:

  • ipospadia glandulare. Il meato si trova leggermente più in basso rispetto alla normale sede sull’apice del glande. Generalmente è corretta a fini estetici;
  • ipospadia con divisione distale del corpo spongioso. Si può manifestare con o senza incurvamento del pene;
  • ipospadia con divisione prossimale del corpo spongioso. Si osserva sempre insieme all’incurvamento del pene;
    ipospadia cripple. È quella recidivante, spesso operata più volte, caratterizzata dalla persistenza del meato ectopico, cicatrici cutanee, stenosi uretrali e fistole uretro-cutanee.

Quadro clinico

ipospadia figura 5

Figura 5. Genitali esterni maschili normali e quelli affetti da ipospadia secondo la classificazione che considera la posizione del meato uretrale. La freccia bianca indica il meato uretrale, quella nera la placca uretrale, le punte di freccia il prepuzio a forma di cappuccio. In A, i genitali esterni sono normali. In B, l’ipospadia è di tipo glandulare. In C,è di tipo peniena. In D, è di tipo penoscritale. In E, è di tipo scrotale. In F, è di tipo perineale con scroto bifido (*). L’immagine è stata tratta da: Kojima Y, Kohri K, Hayashi Y. Genetic pathway of external genitalia formation and molecular etiology of hypospadias. J Ped Urol 2010; 6:347.

 

Dipende dalla gravità della patologia malformativa. I pazienti con ipospadia anteriore non presentano alcun disturbo funzionale,ma l’impatto psicologico negativo per la cattiva conformazione del pene è notevole, specialmente in età adolescenziale. Le anomalie più antiestetiche sono il prepuzio a forma di cappuccio, il glande appiattito e la mancanza di cute ventrale. Al contrario, quelli affetti da ipospadia posteriore possono avere una serie di alterazioni quali la stenosi del meato uretrale, che determina una deviazione ventrale e obliqua sia del flusso urinario sia dell’eiaculato,e l’incurvamento ventrale dell’asta, che causa erezioni dolorose, sicché rende impossibile il coito e il concepimento.

Altre patologie correlate

Sono più frequenti l’ernia inguinale congenita e il criptorchidismo.

L’ipospadia penoscrotale e perineale sono associate a malformazioni delle vie urinarie superiori e di altri apparati. Nei pazienti che mostrano anche un disordine della differenziazione sessuale, si analizza il cariotipo.

Terapia

La terapia è chirurgica ed è eseguita nei pazienti di età compresa tra i sei e i dodici mesi in alcuni centri, dopo i due anni in altri.1

Gli obiettivi della correzione sono:

  • raddrizzare il pene e rimuovere le choorde;
  • creare una neouretra di calibro regolare e collocare il meato nella sua normale sede anatomica con l’uretroplastica;
  • ricostruire i tessuti di rivestimento scarsamente sviluppati tramite glanduloplastica, spongioplastica e prepuzioplastica.

Sono state inventate più di 300 tecniche churgiche e si sceglie la più idonea in base alla sede ectopica del meato, alla severità dell’incurvamento penieno, alla lunghezza del tratto di uretra mancante, alle caratteristiche del piatto uretrale e all’abilità del chirurgo.

Le complicanze post-operatorie sono le fistole, la stenosi uretrale, il meato retratto o prossimale e altri spiacevoli risultati estetici che richiedono ulteriori interventi chirurgici.

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